【正文】 07）、優(yōu)福啶（ UFT）、 失碳長春堿（ NVB）、 白介素 卡莫氟（ HCFU） 90年代 紫杉醇 (paclitaxel)、 紫杉特爾 (taxotere)、 依林特肯（ CPT11）、 拓?fù)涮乜?(topotecan)、 雙氟脫氧胞苷(gemcitabine)、 依打曲沙 (edatrexate)、吡柔吡星(THPADM)、全反式視黃酸（ ATRA）、 草酸鉑（ oxaliplatin）、卡比西他賓 (xeloda)、粒細(xì)胞集落刺激因子（ GCSF)、粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞集落刺激因子（ GMCSF) 2022年代 靶點藥物 (小分子藥物與抗體藥物 )等 目前上 市 及 處 于 臨 床 研 究 階 段 的 受體酪氨酸激酶抑制劑及單克隆抗體 Imclone Phase I KDR IMC1C11 SU6668 AstraZeneca Phase I VEGFR ZD 2171 AstraZeneca Phase I KDR/ EGFR ZD 6474 Boehringer Ingelheim Phase I EGFR BIBX1382 WyethAyerst Phase I EGFR/HER2 EKB569 Celltech Phase I/II PDGFR? CDP860 Novartis/ Schering AG Phase I/II KDR/ PDGFR/ cKit PTK787/ ZK224584 Imclone/Bristolmyers On sale EGFR Cetuximab (IMC225) Pfizer/WarnerLambert Phase I/II PanErbB CI 1033 Bayer/onyx On sale Raf1/BRAf VEGFR2/3/PDGFβ/kit/FLT3 Sorafenib Pfizer On sale PDGFR/KDR/ KIT/FLT3 SU11248 GlaxoSmithKline On sale Her1/ Her2 Lapatinib(GW572022) Roche/OSI On sale EGFR Tarceva TM (OSI774) Imclone On sale EGFR CetuximabTM（ IMCC225) AstraZeneca On sale EGFR IressaTM (ZD1839) Genentech On sale HER2/neu HerceptinTM Novartis On sale BcrAbl/PDGFR/cKit GleevecTM (STI571) 研發(fā)機(jī)構(gòu) 研發(fā)階段 分子靶點 藥物品稱 On sale VEGF AvastinTM Genentech PDGFR/KDR/ FGFR Phase II Pfizer 抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向 以細(xì)胞信號傳導(dǎo)分子為靶點 蛋白酪氨酸激酶抑制劑 (PTKI) PI3KAKTmTOR信號傳導(dǎo)通路抑制劑 細(xì)胞周期 checkpoint(chk)調(diào)控劑 以新生血管為靶點 新生血管生成抑制劑 (TAI) 減少癌細(xì)胞脫落、粘附和降解 抗轉(zhuǎn)移藥 針對腫瘤細(xì)胞耐藥性 抗耐藥 , 耐藥逆轉(zhuǎn)劑 促進(jìn)白血病細(xì)胞向成熟分化 分化誘導(dǎo)劑 特異性地殺傷癌細(xì)胞 （抗體）導(dǎo)向治療 增強(qiáng)化療和放療的療效 腫瘤治療增敏劑 提高或調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 針對癌基因、抑癌基因 基因治療：導(dǎo)入野生型 抑癌基因、自殺基因、 耐藥基因；反義寡核苷 酸、核酸 分子靶抗癌藥主要特點 特異性地作用于癌細(xì)胞生長、增殖、擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移中 起關(guān)鍵作用的分子（ 選擇性較高 ）； 分子靶點廣：細(xì)胞膜抗原、 EGFR、 VEGFR、酪氨酸 激酶、法尼基轉(zhuǎn)移酶 …… 結(jié)構(gòu)多種多樣 ：小分子化合物、單克隆抗體（鼠抗、 嵌合、人化）、反義寡核苷酸、天然產(chǎn)物； 毒性小 ，可與化療、放療等合用。 體內(nèi) 自發(fā)性腫瘤 誘發(fā)性腫瘤 鼠細(xì)胞移植瘤模型 裸鼠移植瘤模型 抗癌藥物篩選流程 選擇靶分子 純化靶分子、建立篩選方法 細(xì)胞毒篩選 藥物設(shè)計 組合化學(xué)庫 發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 天然產(chǎn)物篩選 化合物庫篩選 藥效學(xué)、毒性研究 構(gòu)效關(guān)系分析，化學(xué)修飾 候選藥物（苗頭化合物） 抗癌藥物對細(xì)胞周期中各期作用 周期非特異性 療效與劑量成正比，呈劑量依賴性，以大劑量沖擊治療為宜。 如： Dox +AraC Dox 嵌入 DNA，干擾其功能。 每日分次用藥較好， L門冬酰胺酶。 快速（ 5天出結(jié)果）。將抗癌藥物從胞內(nèi)排至胞外，從而，MDR細(xì)胞內(nèi)抗癌藥物積累減少。 口服時也易脫氨成阿糖尿苷而失效，故不作口服。 蒽環(huán)類抗生素： OOO C H 3O HO HOOO HC O C H 3C H 3N H 2OH柔紅霉素 C O C H 2 O H阿霉素 /表阿霉素 機(jī)理 ：嵌入 DNA雙鏈內(nèi)， 破壞 DNA模板功能，阻止轉(zhuǎn)錄。 ?通過影響原料供應(yīng)： L門冬酰胺酶 長春堿類 ?機(jī)制 ： 抑制 微管蛋白聚合，有絲分裂停止于 M期，干擾紡綞絲微管蛋白的合成。 NOOHRO C H 3C H 2 C O O C H 3CO HC O O ( C H 2 ) 2CO HC H 3C H 3三尖杉酯堿 高三尖杉酯堿 homoharringtonine C H 2 C O O C H 3CO HC O O ( C H 2 ) 3CO HC H 3C H 3harringtonine Lasparaginase Lasp 機(jī)制：水解門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，抑制其生長。 他莫昔芬 一些新靶點藥物 新的治療藥物 —Gleevec 《 時代 》 雜志 原名 STI571 口服用藥 專一性強(qiáng)，直接攻擊腫瘤細(xì)胞 毒副作用小，對正常細(xì)胞影響很小 2022年 5月美國食品與藥物管理局（ FDA） 批準(zhǔn) Gleevec上市，用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。? STI571化學(xué)結(jié)構(gòu)式 1988年合成并開始研究。 毒副作用 病人多能良好耐受。 APL 與 PMLRARα蛋白 絕大多數(shù)具有特征的ｔ (15。 可能不是 MDR譜藥物。 主要副作用 ： 過敏反應(yīng)，呼吸困難，低血壓 EGFR 家族、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì) Evolution of EGFR–HER module Two factors determine the fate of internalised receptor plexes EGFR signalling work EGFR signal transduction and cetuximab EGFR expression in different tumour types Tumour type Proportion of tumours expressing EGFR (%) Colon 25–77 Irinotecanrefractory colon 72–82 Head and neck 43–100 Pancreatic 30–95 NSCLC 32–84 Renal 50–93 Breast 14–91 Ovarian 35–70 Glioma 40–63 Bladder 72 分子靶點： IMCC225對 EGFR親和力較 EGF、TGFα強(qiáng) ，能競爭性地與 EGFR結(jié)合，（ Kd=），它可阻斷 EGF誘導(dǎo)的 EGFR的磷酸化。與多種傳統(tǒng)抗癌藥物合用，具有協(xié)同體內(nèi)抗腫瘤作用。 IGFR1 Kit Met 4 Flt3 EGFR 10 Src cdk2 10 腎癌 阿瓦斯丁 （ AvastinTM ） 通用名 Bevacizumab 由 Genentech公司生產(chǎn) 重組的人類單克隆抗體，拮抗血管內(nèi)皮生長因子 VEGF 有效抑制腫瘤新生血管生成 PreClinical Clinical Studies NDA Review IND Phase II Phase III BLA humanization of antibody targeted against VEGF 1997 1997 1998 1999 Sept 2022 Phase I Genentech公司的抗癌新藥 Avastin于 2022年 2月 26日獲得美國食品和藥品管理局（ FDA)的批準(zhǔn)上市用于一線治療晚期結(jié)直腸癌，這是世界上首個批準(zhǔn)上市的血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF)抑制劑。 IMCC225明顯增強(qiáng)其他抗腫瘤藥物如紫杉醇、吉西他濱、拓樸替康等體外抗腫瘤作