先導(dǎo)化合物優(yōu)化leadoptimization(存儲(chǔ)版)
【正文】 )2OOON ( C2H5)2O奧 昔 拉 定 O x e l a d i n噴 托 維 林 P e n t o x y v e r i n e止 咳氧 氟 沙 星 O f l o x a c i n培 氟 沙 星 P e f l o x a c i nNOC O O HFNNH3COC H3NOC O O HFNNH3C作用增強(qiáng) C HO HC HN H C H 3C H 3OHNH 3 CE p h e d r i n e芬 美 曲 秦 P h e n m e t r a z i n e食 欲 抑 制 劑C y c l o g u a n i l ( a n t i m a l a r i a l )P r o g u a n i l ( a n t i m a l a r i a l )N H N HN HC lH N N HC H 3H 3 CNNH 2 NC lNC H 3H 3 CN H 2氯胍前藥 環(huán)氯胍 C H 3 O HOHHH HCH 3C H 3C H 3 O HOHHH HOOHO HCH 3CH 3estradiol allenestrol diethylstibestrol 開環(huán)可能降低藥理活性 引入烯鍵 ? 插烯原理（ Vinylogy principle）：插烯物 A(CH=CH)nB， A、 B 之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞。 Shearing 嗎啡 OONH3C O2CC H3OON HOOH2NNC o c a i n eE u c a i n eP r o c a i n e2. Association 拼合原理 Association principle 藥理作用的類型 拼合結(jié)構(gòu)的專屬性 有效劑量 拼合的方式 孿藥（ Twin drugs ）：兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子。 H 3 C COC H 2 C H O H 3 C COCHCHO HH 3 C COO H甘 素 D u l c i n乙 氧 脲 E t h o x y u r e aC2H5O N H C O N H2C2H5O N H C O N H2H2N O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2OC H = C H CH2N COO C H2C H2N ( C2H5)2NNO OC H2C H2C H2C H3保 泰 松 P h e n y l b u t a z o n e S t y r y l b u t a z o n eNNO OC H2C H2C H2C H3作用相似，時(shí)間縮短 大基團(tuán)的引入、去除或置換 ? 引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化 , 甚至造成作用翻轉(zhuǎn) ? 在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位 ? 將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用 ? 引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布 P r o p a n t h e l i n e b r o m i d e 溴 丙 胺 太 林A c e t y l c h o l i n eOC O O C H2C H2N+( C3H7)2C H3C H3C O O C H2C H2N+( C H3)3D i p h e n h y d r a m i n e 苯 海 拉 明H i s t a m i n eC H O C H2C H2N ( C H3)2H NNN H2H1 receptor agonist H1 receptor antagonist 乙酰膽堿 P r o p r a n o l o l 普 萘 洛 爾I s o p r e n a l i n eOO HN H C H ( C H3)2H OH OO HN H C H ( C H3)2M o x i s y l y t e 莫 西 賽 利N o r e p i n e p h r i n eH3CC H3C O OOC H ( C H3)2N ( C H3)2H OH OO HN H2 a腎上腺能激動(dòng)劑 拮抗劑 (血管擴(kuò)張藥） b受體阻斷藥 易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，穩(wěn)定易變部位 OH O HH OC O O H1 5P G E 21 5
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