先導化合物優(yōu)化leadoptimization-wenkub
2022-10-28 19:32:57 本頁面
【正文】 ylstibestrol 開環(huán)可能降低藥理活性 引入烯鍵 ? 插烯原理（ Vinylogy principle）：插烯物 A(CH=CH)nB， A、 B 之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞。 shearing 2. Association 3. Local manipulation 4. Isosterism 5. Topliss OH ONHO HC H3HHABCDEDCBAH ONC H3HHABDC H3H ONC H2C H = C ( C H3)2HC H3CNC H3O O C2H5DA ANC H3C H3H3CC O C H2C H3M o r p h i n eL e v o r p h a n o lP e n t a z o c i n eP e t h i d i n e M e t h a d o n e1. Dissection amp。 Shearing 嗎啡 OONH3C O2CC H3OON HOOH2NNC o c a i n eE u c a i n eP r o c a i n e2. Association 拼合原理 Association principle 藥理作用的類型 拼合結構的專屬性 有效劑量 拼合的方式 孿藥（ Twin drugs ）：兩個相同的或不同的先導物或藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成新的分子。 ? 可應用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。 H 3 C COC H 2 C H O H 3 C COCHCHO HH 3 C COO H甘 素 D u l c i n乙 氧 脲 E t h o x y u r e aC2H5O N H C O N H2C2H5O N H C O N H2H2N O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2OC H = C H CH2N COO C H2C H2N ( C2H5)2NNO OC H2C H2C H2C H3保 泰 松 P h e n y l b u t a z o n e S t y r y l b u t a z o n eNNO OC H2C H2C H2C H3作用相似，時間縮短 大基團的引入、去除或置換 ? 引入大基團往往造成生物活性很大變化 , 甚至造成作用翻轉 ? 在易變結構附近引入障礙基團，可穩(wěn)定易變部位 ? 將穩(wěn)定基團換以易變基團，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用 ? 引入極性或離子性基團，可限制藥物分布 P r o p a n t h e l i n e b r o m i d e 溴 丙 胺 太 林A c e t y l c h o l i n eOC O O C H2C H2N+( C3H7)2C H3C H3C O O C H2C H2N+( C H3)3D i p h e n h y d r a m i n e 苯 海 拉 明H i s t a m i n eC H O C H2C H2N ( C H3)2H NNN H2H1 receptor agonist H1 receptor antagonist 乙酰膽堿 P r o p r a n o l o l 普 萘 洛 爾I s o p r e n a l i n eOO HN H C H ( C H3)2H OH OO HN H C H ( C H3)2M o x i s y l y t e 莫 西 賽 利N o r e p i n e p h r i n eH3CC H3C O OOC H ( C H3)2N ( C H3)2H OH OO HN H2 a腎上腺能激動劑 拮抗劑 (血管擴張藥） b受體阻斷藥 易變結構附近引入障礙基團，穩(wěn)定易變部位 OH O HH OC O O H1 5P G E 21 5OH 3 C O HH OC O O C H 3O x a c i l l i nM e t h i c i l l i n,NOC H 3O C H 3O C H 3R =NSC H 3C H 3C O O HHNORO甲 氧 西 林 苯 唑 西 林HNO HC H 3C H 3H
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