【正文】 型號(hào)： L1000 HG/Y 237120xx 表 53 醚化和硅烷化反應(yīng)設(shè)備參數(shù) (R0104) 數(shù) 量 公稱(chēng) 容積 公稱(chēng) 直徑 換熱 面積 攪拌 功率 攪 拌 轉(zhuǎn)速 工作 壓力 設(shè)備 總重 攪拌 形式 容器 類(lèi)別 1 臺(tái) 1000L 1100mm 178。 型號(hào)： HG/T237120xx 表 51 游離和萃取反應(yīng)設(shè)備參數(shù) (R0101/R0102) 數(shù) 量 公稱(chēng) 容積 公稱(chēng) 直徑 換熱 面積 攪拌 功率 攪拌 轉(zhuǎn)速 工作 壓力 設(shè)備 總重 攪 拌 形式 容器 類(lèi)別 2 臺(tái) 1200L 1000mm 178。 (4) 生產(chǎn)設(shè)備不得對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。 Q ??? = 90 + 90 + 90 = (4) 5Q 與 6Q 的計(jì)算 根據(jù)經(jīng)驗(yàn) )( 65 ? 一般為 )( 654 Q ?? 的 5%～ 10%，即取 Q5+Q6=10%Q 總。 該熱量衡算涉及的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)查取與計(jì)算： 表 41 干燥工序熱量衡算相關(guān)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)表 物料項(xiàng)目 平 均 比 熱 容 [kJ/（ kg 當(dāng)內(nèi)能、動(dòng)能、勢(shì)能的變化量可以忽略且無(wú)軸功時(shí)，根據(jù)能量守恒方程式可以得出以下熱量平衡方程式： Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6 式中 Q1— 物料帶入設(shè)備的熱量 .KJ Q2— 加熱劑或冷卻劑傳給設(shè)備所處理物料的熱量 .KJ Q3— 過(guò)程熱效應(yīng) .KJ Q4— 物料離開(kāi)設(shè)備所帶走的熱量 .KJ Q5— 加熱或冷卻設(shè)備所消耗的熱量 .KJ Q6— 設(shè)備內(nèi)環(huán)境散失的熱量 .KJ 說(shuō)明： (1) 放熱過(guò)程 Q3 為正值，吸熱過(guò)程 Q3 為負(fù)值； (2) 在熱量衡算過(guò)程中的 Q2，即設(shè)備熱負(fù)荷，是衡算的主要目的。 【計(jì)算過(guò)程】 (1) 進(jìn)料量 ①二氯甲烷層 克拉霉素中間體的量： 二氯甲烷的量： ②氫氧化鈉溶液的量： 100L，即 100 =213 配制堿液所需固體氫氧化鈉的量： 100 50/200=25 其中水含量： 100 ③二氯甲烷的量： 200 =265 其中雜質(zhì)含量： 265 1%= ④ 水的加入量： 350L ⑤ 飽和食鹽水的量 (用鹽水萃取兩次，每次以 1200L 的量為基準(zhǔn) ) 第一次加入量： 600 =1299 其中雜質(zhì)含量： 1299 %= (飽和食鹽水中氯化鈉原料用的是 %純度的 ) 第二次加入量： 600 =1299 其中雜質(zhì)含量： 1299 %= (2) 出料量 【計(jì)算過(guò)程】 ①有機(jī)層：二氯甲烷層 克拉霉素中間體的量： 99%= 二氯甲烷的量： 97%= ②水層：水層 (水雜質(zhì) )的量： 萃取釜中水雜質(zhì)排棄的量： 堿液的量： 100 97%=97 L 鹽水的量： 1299 97%= (第一次飽和食鹽水萃取后 ) 中轉(zhuǎn)釜中水雜質(zhì)排棄的量： 水的量： 700 97%=679 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 20 鹽水的量： 1299 97%= (第二次飽和食鹽水萃取后 ) 因此水雜質(zhì)總量： 97 ++679+= 表 38 5181 萃取洗滌工序的物料衡算一覽表 操作過(guò)程 物料名稱(chēng) 質(zhì)量 (kg) 質(zhì)量百分比 (%) 密度 (kg/L) 體積 (L) 進(jìn)料 克拉霉素中間體 二氯甲烷 氫氧化鈉溶液 二氯甲烷 水 飽和食鹽水 總計(jì) —— 出料 克拉霉素中間體 二氯甲烷 水雜質(zhì) 總計(jì) —— 濃縮與頂蒸 說(shuō)明：萃取洗滌后的物料分兩釜進(jìn)行濃縮 (1) 進(jìn)料量 【計(jì)算過(guò)程】 ①二氯甲烷層 (F1) 克拉霉素中間體的量： 其中水的含量： () %= 二氯甲烷的量： ② %甲苯的量 (F2)： 25L 即 25 = 其中水的含量： %= (2) 出料量 【計(jì)算過(guò)程】 ①回收二氯甲烷的量 (常壓、減壓蒸餾 )(F3) 二氯甲烷純量： X1 水分含量： Y1 ②克拉霉素中間體 (F4) 克拉霉素中間體的量： 99%= 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 21 水分含量： () %= ③ 回收甲苯的量 (F5) 甲苯的量： X2 水分含量： Y2 總物料平衡： F1+F2=F3+F4+F5 各組分平衡： 克拉霉素中間體 (F1) 99%=(F4) 二氯甲烷 (F1) 99%=X1(F3) 甲苯 (F4) 99%=X2(F5) 水 (F1)+(F2)=Y1 (F3)+(F4)+Y2(F6) 綜合上述方程式可求得： Y1 (F3)+Y2(F5)= ，其中 Y1 (F3)≈ Y2(F5) 冷凝后二氯甲烷的量 X1(F3)=；水的含量 Y1(F3) = 冷凝后甲苯的量 X2(F5)=；水的含量 Y2(F5)= 表 39 頂蒸濃縮的物料衡算一覽表 操作過(guò)程 物料名稱(chēng) 質(zhì)量 (kg) 質(zhì)量百分比 (%) 密度 (kg/L) 體積 (L) 進(jìn)料 克拉霉素中間體 二氯甲烷 水 甲苯 總計(jì) —— 出料 克拉霉素中間體 二氯甲烷 甲苯 水 總計(jì) —— 離心工段 說(shuō)明：物料水洗至符合控制標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)數(shù)次洗滌后總收率為 99%，最終送至下步干燥的物料中克拉霉素凈含量 90%，水含量 %（經(jīng)檢測(cè)≤ 10%），雜質(zhì)含量%；水洗的水用量依據(jù)經(jīng)驗(yàn)大致估算，假設(shè)以濃縮液的 5 倍為基準(zhǔn)。 物料衡算的基準(zhǔn)與任務(wù) 衡算基準(zhǔn) 設(shè)計(jì)物料衡算的時(shí)間基準(zhǔn)是天，質(zhì)量基準(zhǔn)是 kg。 (2) 離心 當(dāng)溫度最終降至 20℃時(shí)，將濃縮料液出料于離心機(jī)，加入適量的水進(jìn)行多次洗滌，離心得到的母液在母液沉降池沉降后，用離心機(jī)將其抽至母液沉降罐沉降后將上層清液吸去，洗滌至 pH 值為 ，檢測(cè)水分≤ 10%時(shí)送入烘箱干燥。 ②降溫至萃取釜 (R0105)內(nèi)溫度為 ℃時(shí)，緩慢而均勻加入已配制好的 5N 堿液（控制釜內(nèi)溫度 ℃），打開(kāi)投料蓋測(cè) pH 值，堿液用量以料液pH 值為 為終點(diǎn)， pH 調(diào)畢，攪拌 5min，靜置半小時(shí)，復(fù)測(cè) pH（ pH值應(yīng)為 ），分層。 ⑤夾套熱水升溫 ，當(dāng)釜內(nèi)溫度升溫至 ℃時(shí)，控 制夾套熱水進(jìn)出閥，讓釜內(nèi)溫度控制在 ℃，待物料澄清后計(jì)時(shí)保溫 30min。 ⑤蒸餾結(jié)束補(bǔ)加水分≤ ％的二氯甲烷分散，再測(cè)水分≤ ％。 ⑥轉(zhuǎn)料結(jié)束，打開(kāi)水管，放入 1000L 水，攪拌 10min，靜置 30min 后分層，江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 7 有機(jī)層放入下面的中轉(zhuǎn)罐中，水層排放。 ⑤攪拌 30min，使物料全部溶解。 具體反應(yīng)方程式如下： 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 5 本次設(shè)計(jì)是依據(jù)上述反應(yīng)原理來(lái)進(jìn)行的。而合成克拉霉素其中一個(gè)重要的關(guān)鍵中間體就是 (2′ , 4″O雙三甲基硅烷基 )紅霉素 A9[O(1乙氧基 1甲乙基 )]肟 (5181)，本車(chē)間工 藝設(shè)計(jì)就是合成克拉霉素關(guān)鍵中間體(5181)。設(shè)計(jì)所得成果主要有設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)和相應(yīng)的圖紙，其中圖紙包括反應(yīng)釜裝配圖、工藝流程圖、設(shè)備一覽表、車(chē)間平面布置圖及剖面圖。克拉霉素是新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，臨床應(yīng)用廣泛。 設(shè)計(jì)遵循的技術(shù)法規(guī) (1)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南》（ 20xx 年版，中國(guó)化學(xué)制藥工業(yè) 協(xié)會(huì)，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司）； (2)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 20xx 年版，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)）； (3)《環(huán)境空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》 GB30951996； (4)《污水綜合排放標(biāo)準(zhǔn)》 GB89781996； (5)《工業(yè)“三廢”排放執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)》 GBJ473； (6)《建筑工程消防監(jiān)督審核管理規(guī)定》公安部第 30 號(hào)令； (7)《建筑結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)》 GB5006820xx； (8)《工業(yè)企業(yè)設(shè)計(jì)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》 TJ3679； (9)《化工工廠初步設(shè)計(jì)內(nèi)容深度的規(guī)定》 HG/2068820xx； (10)《化工工 藝設(shè)計(jì)施工圖內(nèi)容和深度統(tǒng)一規(guī)定》 HG 2052992； (11)《關(guān)于出版醫(yī)藥建設(shè)項(xiàng)目可行性研究報(bào)告和初步設(shè)計(jì)內(nèi)容及深度規(guī)定的通知》國(guó)藥綜經(jīng)字 [1995]，第 397 號(hào)； (12)《化工裝置設(shè)備布置設(shè)計(jì)規(guī)定》 HG 2054692； (13)《工業(yè)企業(yè)噪音控制設(shè)計(jì)規(guī)范》 GBJ8785； 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 3 產(chǎn)品簡(jiǎn)介 概述 克拉霉素是新一代半合成的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，與細(xì)菌細(xì)胞核糖體 50s 亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而起到廣泛的抑菌殺菌作用，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌及厭氧菌等都具有很強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)衣原體、支原 體感染的抗菌活性是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素中最強(qiáng)的。早起的文獻(xiàn)報(bào)道，利用 CBz 來(lái)保護(hù)叔胺基，利用鄰氯芐氯進(jìn)行 9 位肟羥基的保護(hù)，這些方法的保護(hù)劑毒性較高、對(duì)環(huán)境不友好，且 6甲基化紅霉素 A 收率較低，存在著諸多的副產(chǎn)物 (多甲基化產(chǎn)物和其他單甲基化產(chǎn)物 )，提純步驟復(fù)雜。 ②關(guān)閉中轉(zhuǎn)罐進(jìn)料閥、放料閥，關(guān)閉反應(yīng)釜 (R0101)上進(jìn)料閥。 ③用泵將中轉(zhuǎn)罐中的二氯甲烷層打入反應(yīng)釜 (R0102)中。 ②轉(zhuǎn)料畢，關(guān)閉進(jìn)料閥和排空閥，打開(kāi) 二氯甲烷蒸出閥門(mén)和接收罐排空閥。如遇水分＞ ％，用熱水帶水至水分≤ ％以下，再補(bǔ)二氯甲烷至反應(yīng)量。 ⑩用氮?dú)鈱⒏獌?nèi)料液壓至萃取釜 (R0105)，上層 水溶液放入中轉(zhuǎn)罐。 ⑥有機(jī)層再用已配好的鹽水 1200L 打入中轉(zhuǎn)釜洗滌、攪拌 5min,靜置 30min分層，將下層有機(jī)層和乳化層用氮?dú)鈮喝胼腿「瑝寒叄瑴y(cè)水層 pH≤ 8，將上層水層排入廢水溝，萃取釜的有機(jī)層靜置 45min 后，用氮?dú)鈮喝胫修D(zhuǎn)釜。對(duì)于已經(jīng)投產(chǎn)的生產(chǎn)車(chē)間，通過(guò)物料衡算可以尋找出生產(chǎn)中的薄弱環(huán)節(jié)，為改進(jìn)生產(chǎn)、完善管理提供可靠的依據(jù)，并可以作為檢查原料利用率及三廢處理完善程度的一種手段。 表 35 濃縮工序的 物料衡算一覽表 操作過(guò)程 物料名稱(chēng) 質(zhì)量 (kg) 質(zhì)量百分比 (%) 密度 (kg/L) 體積 (L) 進(jìn)料 紅霉素肟 二氯甲烷 含水量，水 新加二氯甲烷 總計(jì) —— 出料 紅霉素肟 二氯甲烷 總計(jì) —— 醚化和硅烷化 化學(xué)方程式： 分子量： 化學(xué)方程式： 分子量： (1) 進(jìn)料量 說(shuō)明：在以紅霉素肟的量為計(jì)算基準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)投料比及物料的規(guī)格算出其余各物料的投料量。 表 311 干燥工序的物料衡算一覽表 操作過(guò)程 物料名稱(chēng) 質(zhì)量（ kg) 質(zhì)量百分比 (%) 密度 (kg/L) 體積（ L） 進(jìn)料 克拉霉素中間體 水雜質(zhì) 總計(jì) —— 出料 克拉霉素中間體 水雜質(zhì) 水蒸汽 總計(jì) —— 江西科技師范大學(xué)本科畢業(yè)論文 24 第 4 章 熱量衡算 熱量衡算依據(jù) 能量衡算的主要依據(jù)是能量守恒定律，以車(chē)間物料衡算的結(jié)果為基礎(chǔ)而進(jìn)行的。 ℃ ) ；溶解熱 /汽化熱 /燃燒熱： kJ/kg ；溫度： ℃。 (1) 1Q 的計(jì)算 ?? p1 mTCQ 水中間體 ?? = 25 + 25 = (2) 3Q 的計(jì)算 水的汽化熱 3Q vbQ? vb1qm?? =－ =－ (3) 4Q 的計(jì)算 ?? p4 mTCQ 水汽水中間體 39。 GMP 對(duì)設(shè)備選型和安裝的要求 新版 GMP 第 五 章對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝 和維護(hù) 作出了原則性規(guī)定，為了保證藥品質(zhì)量，更好地執(zhí)行 GMP 規(guī)范 ，在設(shè)備選型 及安裝 方面應(yīng)注意以下幾點(diǎn)： (1) 設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。 (8) 生產(chǎn)用模具的采購(gòu)、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報(bào)廢應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專(zhuān)人專(zhuān)柜保管，并有相應(yīng)記錄。=ε =,故符合要求。=ε =,故符合要求。 80r/min