化學(xué)制藥工藝-卡托普利的生產(chǎn)工藝-免費(fèi)閱讀
【正文】 （二）工藝過(guò)程：將10kg的含氧化物雜質(zhì)的卡托普利(氧化物含量為5％左右)懸浮于200L的1mol/L硫酸中，加人鋅粉(化學(xué)純，20目)，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)。在利用水解反應(yīng)制備卡托普利的過(guò)程中，必須嚴(yán)格密閉反應(yīng)罐減少反應(yīng)液與空氣的接觸，同時(shí)還需加入鋅粉作還原劑，以防止氧化的發(fā)生。所得產(chǎn)物若熔點(diǎn)或比旋度不合格，可用無(wú)水異丙醇重結(jié)晶，精制重結(jié)晶母液經(jīng)蒸餾可回收異丙醇套用。減壓蒸餾的殘余物為略顯粘稠的固體，其主要成分是1—[3—乙酰琉基—2(R)—甲基丙?；鵠—L—脯氨酸二環(huán)己基胺鹽，同時(shí)還有二環(huán)己基胺、2(S)體胺盆和其他雜質(zhì)。在高真空蒸餾的過(guò)程中，有低沸點(diǎn)餾分和少量蒸餾殘液出現(xiàn)，將兩者合并，加入下批蒸餾液中再次蒸蒸餾 ，待蒸餾殘液積累到一定量時(shí)，加入大量水稀釋后排放。在反應(yīng)結(jié)束后，冷卻攪拌下加人20％的氫氧化鈉溶液中和至pH 7后，加大量水稀釋后排放。二、綜合利用與“三廢”治理 在以硫代乙酸為原料制備卡托普利的工藝過(guò)程中，產(chǎn)生了多種副產(chǎn)物和“三廢”，需要進(jìn)行綜合利用和“三廢”治理。（二）工藝過(guò)程 將計(jì)量的水和硫化亞鐵加人硫化氫發(fā)生罐中，與此同時(shí)，將計(jì)算量的乙酸酐和砒啶加入到硫化反應(yīng)罐中，兩個(gè)反應(yīng)液分別攪拌加熱到45℃。氯化氫在水中的溶解度明顯高于硫化氫，鹽酸稍稍過(guò)量并不會(huì)導(dǎo)致氯化氫的放出。抽濾，將結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌兩次。濃縮完畢，將內(nèi)溫降到室溫。 以5mol/L的氨水替代強(qiáng)堿水溶液，可選擇性地切斷C—S鍵，而不影響C—N鍵，形成1—[3—疏基—2(S)—甲基丙?；鵌—6—脯氨酸的銨鹽。在不銹鋼桶內(nèi)加計(jì)量的硫酸氫鉀，再將余下的2／3的計(jì)量水加入，攪拌使固體全部溶解。抽濾、干燥后，復(fù)測(cè)其熔點(diǎn)和比旋光度，合格者交下一崗位，不合格者重復(fù)以上重結(jié)晶操作直至產(chǎn)品合格為止。降溫至40℃左右，加入無(wú)水乙睛．?dāng)嚢?0分鐘。為確保2(S)體肢鹽結(jié)晶的純度，將過(guò)濾得到的粗品晶體用無(wú)水乙脂重結(jié)晶精制，過(guò)濾得精品結(jié)晶。合并有機(jī)層，分出少量水層后，用10％的氯化鈉水溶液洗滌兩次，每次攪拌5分鐘，靜置20分鐘，分去水層后，將乙酸乙酪層轉(zhuǎn)入干燥罐，加入天水硫酸鈉干燥過(guò)夜。L—脯氨酸與3—乙?；虼?—甲基丙酰氯、4%NaOH水溶液、8%的NaOH水溶液38%鹽酸、乙酸乙酯和10%氯化鈉水溶液的重量配比為1：：：：：8：3。在此過(guò)程中調(diào)節(jié)加入速度，控制反應(yīng)液的溫度在25℃以下。（二）、3—乙?；虼?—甲基—丙酰氯的制備（一）工藝原理3—乙?；虼?—甲基丙酸，經(jīng)二氯亞砜氯化反應(yīng)可制備3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯。將計(jì)量罐中的2—甲基丙烯酸滴加到反應(yīng)罐中，攪拌控溫0—5℃，30分鐘左右加畢。三、生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程（一）、3—乙?；虼?—甲基丙酸的外消旋混合物的制備（一）工藝原理 2—甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)制備3—乙?；虼?—甲基丙酸的外消旋混合物，該反應(yīng)是親核試劑硫代乙酸對(duì)不飽和羰基化合物2—甲基丙酸的碳—碳雙鍵的親核加成反應(yīng)?！?】. 合成路線。 二、合成路線以及選擇卡托普利的合成方法可分為兩類：一類是先形成酰胺碳—氮鍵，后完成2S與2R構(gòu)型化合物分離的方法；另一類是先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳—氮鍵的方法?？ㄍ衅绽麨榘咨Y(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為103～104℃（從乙酸乙酯和正己烷中析出白色結(jié)晶），該化合物存在同質(zhì)多晶現(xiàn)象，穩(wěn)定晶型熔點(diǎn)為106℃，而不穩(wěn)定晶型的熔點(diǎn)為86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、難溶于乙醚，不溶于環(huán)己烷。由于保護(hù)基的引入，減少副反應(yīng)發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。優(yōu)點(diǎn)：選用手性化合物為原料，避免了2R異構(gòu)體的生產(chǎn)，從而大幅度地降低了L—脯氨酸的消耗；最后一步中硫氫化鈉，無(wú)需使用硫化氫，減少了對(duì)環(huán)境的污染【4】. 合成路線：以3—乙?；虼?—甲基丙酸甲酯的外消旋混合物為底料，使用特定的假單胞菌（Pseudomonas）專一性的催化水解外消旋中的2S體，同時(shí)對(duì)2R體毫無(wú)影響，從而實(shí)現(xiàn)兩種旋光異構(gòu)體的拆分，（2S）—3—乙?；虼?—甲基丙酸的化學(xué)收率為46%，光學(xué)純度達(dá)到98%。本反應(yīng)中使用的硫代乙酸的含量應(yīng)在70%以上，2—甲基丙烯酸為市售的工業(yè)原料，在16℃以上不得有固體存在。至無(wú)餾分餾出時(shí)，停止加熱，關(guān)閉真空．停攪拌。3—乙?；虼?—甲基—丙酸未經(jīng)純化直接使用，二氯亞砜為市售工業(yè)原料。此反應(yīng)中先將L—脯氨酸溶于4%的NaOH溶液中，形成L—脯氨酸的鈉鹽，使胺基游離出來(lái)；再滴加3—乙?；虼?—甲基丙酰氯，并同時(shí)加入8%NaOH溶液中和形成的HCl，的到1—（3—乙酰硫代—2—甲基丙?；狶—脯氨酸鈉鹽。停止冷凍鹽水降溫，使反應(yīng)掖自然升溫到室溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)。 在以上操作中，使用的溶劑乙睛必須嚴(yán)格無(wú)水，同時(shí)反應(yīng)設(shè)備也必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格干燥。L—脯氨酸 (上步反應(yīng)原料)、無(wú)水乙脂(第一次加入)、二環(huán)己基胺和無(wú)水乙脂(第二次加入)等原料的重量配比為1：6．104：1．732：6．908。抽濾，用少量冷卻到10℃以下的無(wú)水乙氰洗滌。由于采用上述方法得到的1—[3—乙酰琉基—2(5)—甲基丙?；鵠—』—脯氨園比較粘稠，過(guò)濾效果不夠理想，同時(shí)l—[3—乙酞琉基—2(5)—甲基丙?；场狶—脯氨酸在水中有一定的溶解度，因此需加入乙酸乙酯反復(fù)提取，直至水層經(jīng)薄層層析檢查確認(rèn)無(wú)游離的l—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙?；狶—脯氨園后，方可停止萃取，以減少產(chǎn)品的損失。六、卡托普利的制備（一）工藝原理： 1—[3
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