【正文】 （2）以古方甘遂半夏湯為切入點，基于臨床用藥特點，設計特定的病理模型，從方藥結合的角度，探討不同給藥劑量、炮制品種、給藥次數(shù)、配伍比例、給藥劑型等因素對方中“十八反”藥對配伍組合（甘遂與甘草）生物效應的影響，探索其用藥特點及規(guī)律。探索“十八反”藥對及其方劑治療腫瘤臨床研究文獻中使用現(xiàn)狀、配對規(guī)律、使用劑量、適用病癥的關聯(lián)性。為了提供相關妨害治療研究的理論基礎，本課題擬較全面收集梳理十八反中藥配伍禁忌的古今文獻，基于梳理并提取歷代醫(yī)家、對“十八反”中藥的臨床實踐經(jīng)驗，現(xiàn)代名家醫(yī)案、臨床報道、醫(yī)院處方和實驗研究中有關“十八反”中藥物質(zhì)基礎、療效及藥理效應、毒性等妨害治療的相關信息，通過數(shù)據(jù)挖掘和知識發(fā)現(xiàn)尋找其潛在規(guī)律。計算藥物配伍前后的中毒劑量、有效量和安全范圍，結合各毒效相關成分的含量變化，對其量毒效數(shù)據(jù)進行非線性模擬建模，考察和評價反藥配伍前后在體內(nèi)致毒物質(zhì)的代謝速率、累積規(guī)律和蓄積致毒的時空關系，揭示其量毒時效關系及其變化規(guī)律。采用已建立的整體動物與體外評價方法和模型，系統(tǒng)研究中藥十八反基于常用劑量的單次給藥及多次給藥后產(chǎn)生的毒性效應、毒性作用靶器官、靶組織等；利用非線性生物信息學技術進行毒理數(shù)據(jù)的整合與分析，評估其致毒增毒的特點及毒性程度，初步判斷其可能的致毒/增毒機理，客觀界定中藥十八反配伍反與不反，為深入研究其致毒/增毒機制提供依據(jù)與指引。經(jīng)典毒理學評價體系的建立及其反藥配伍毒性評價依據(jù)《中華人民共和國藥典》的劑量范圍，建立基于整體、器官、細胞及分子水平的毒性評價體系，觀察中藥“十八反“配伍前后毒性發(fā)生與否及其致毒程度，評價毒性作用靶部位；考察不同給藥劑量、不同檢測指標配伍毒性的產(chǎn)生及變化。（2）通過規(guī)范文獻信息，建立基于“十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫，主要包含“十八反”中藥相關的歷史文獻、中藥和方劑資料、臨床案例，以及現(xiàn)代研究獲得的物質(zhì)基礎、效應、毒性相關數(shù)據(jù)信息。 在國內(nèi)外期刊發(fā)表學術論文2530篇，其中SCI收錄58篇； 培養(yǎng)博士后23名，博士研究生35名，碩士研究生810名。 建立適宜的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖據(jù)模型； 初步創(chuàng)建我國中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫； 明確反藥配伍組合致毒/增毒特點及毒性程度； 初步揭示中藥“十八反”配伍前后毒效物質(zhì)基礎研究； 闡明各反藥配伍組合的量—毒—效關系與特點； 初步發(fā)現(xiàn)各反藥配伍組合的體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄特點； 初步明確中藥“十八反”代表性配伍組合妨害治療的毒效物質(zhì)基礎； 初步闡釋反藥配伍組合在海藻玉壺湯中的宜忌條件與配伍關系； 在國內(nèi)外期刊發(fā)表學術論文2025篇，其中SCI收錄57篇；申請專利12項；培養(yǎng)博士后1名，博士研究生23名，碩士研究生68名。；在特定病理條件下，以傳統(tǒng)名方作為切入點，以“十八反”代表性反藥配伍組合及其方劑，研究影響方中“十八反”藥對生物效應的因素，探討其效應機制，揭示其基于臨床應用的宜忌條件及規(guī)律特點。用于癭瘤，瘰疬，睪丸腫痛，痰飲水腫”，因此，選擇反映藥物功效，又有臨床基礎海藻玉壺湯為切入點，研究海藻和甘草配伍應用的宜忌條件。從現(xiàn)代臨床研究文獻的角度，鑒定探討是否存在“十八反”反藥藥對配伍組合的臨床使用情況，再進一步分析“十八反”藥對配伍組合、劑量及其方劑的臨床應用范圍（病證及分布趨勢）、特定適用對象及使用條件?！笆朔础迸湮榉梁χ委熥饔玫乃幮W評價研究利用能較準確、客觀反映臨床實際的動物模型及藥效指標，觀察“十八反”代表性藥對配伍組合及其含相反藥對對模型動物藥效的干預影響，評估相反組對（或和復方劑）在病理生理條件下是否存在干擾或妨害組對內(nèi)藥物的某些藥效作用，探索其可能的影響因素。承擔單位：軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所 北京蛋白質(zhì)組研究中心負 責 人：王宇光 副研究員科研骨干：馬增春 副研究員 梁乾德 副研究員 郝運偉 副研究員 孫愛華 副研究員經(jīng)費比例：16%課題五 基于妨害治療的中藥“十八反”配伍基礎研究主要研究內(nèi)容圍繞項目總體目標，以中醫(yī)藥配伍理論為指導、歷代臨床用藥經(jīng)驗為參考、前期研究為基礎為依托，從妨害治療的角度研究中藥“十八反”配伍禁忌。通過UPLCQTOF技術研究十八反中“諸參辛芍叛藜蘆”的物質(zhì)基礎研究并建立相應的數(shù)據(jù)庫。4. 、“諸參辛芍”與藜蘆配伍的致毒/增毒物質(zhì)生物學機制研究 采用分子生物學、蛋白質(zhì)組學、現(xiàn)代色譜分析和液質(zhì)聯(lián)用技術，對藜蘆中典型毒性成分的代謝特征進行動態(tài)性觀察，找到受調(diào)控的P450酶及對藜蘆有毒中藥成分代謝影響及其與毒性效應的機制；利用蛋白質(zhì)組學技術尋找并確定“諸參辛芍叛藜蘆”中反藥組合相互作用后與藥物毒性成分發(fā)揮作用相關的肝臟代謝、信號通路及轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡中蛋白質(zhì)組的動態(tài)變化過程，尋找配伍藥物毒效成分的體內(nèi)作用靶點及診斷標志物，從分子水平揭示藜蘆配伍致毒規(guī)律，進而系統(tǒng)揭示“諸參辛芍叛藜蘆”配伍藥物相互作用可能機制。培養(yǎng)高層次青年人才2–4名。“藻戟遂芫”與甘草各配伍組合體內(nèi)過程及相互作用研究以藥物體內(nèi)過程各環(huán)節(jié)為研究重點，探討甘草分別與海藻、大戟、芫花、甘遂配伍前后的吸收特點、分布規(guī)律、代謝轉(zhuǎn)化過程、毒性成分排泄及蓄積致毒特征。研究目標完成“半蔞貝蘞及攻烏”系統(tǒng)毒性評價研究，明確回答“半蔞貝蘞及攻烏”配伍反與不反的問題；完成“半蔞貝蘞及攻烏”相反配伍致毒/增毒物質(zhì)基礎及機理研究，明確“半蔞貝蘞及攻烏”配伍致毒/增毒的化學實質(zhì)及生物學基礎；完成“半蔞貝蘞及攻烏”相反配伍致毒/增毒物質(zhì)毒代動力學及相互作用規(guī)律研究，通過量毒時效關系與體內(nèi)過程變化研究，闡明“半蔞貝蘞及攻烏”配伍致毒/增毒物質(zhì)基礎相互作用規(guī)律；培養(yǎng)碩士研究生810名，博士研究生35名；在國內(nèi)外期刊發(fā)表高質(zhì)量學術論文2025篇，SCI收錄論文10篇以上；申請發(fā)明專利1項。最終闡明中藥十八反“半蔞貝蘞及攻烏”反與不反、如何反以及為什么反的科學內(nèi)涵?！笆朔础敝兴幣湮殛P系的數(shù)據(jù)挖掘研究探索改進更適用于方藥特征的挖掘方法，建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關系研究的數(shù)據(jù)挖掘模型，進行挖掘算法和模型的適應性評價。（2）通過對“十八反”三組反藥組合配伍關系的系統(tǒng)研究，客觀界定各反藥組合反與不反，明確配伍致毒/增毒的化學實質(zhì)及生物學基礎，闡明反藥配伍的相互作用規(guī)律，揭示基于“十八反”的中藥配伍禁忌科學內(nèi)涵，提煉形成創(chuàng)新知識和豐富發(fā)展中藥配伍禁忌理論。圍繞項目總體目標，緊扣擬解決的關鍵科學問題，設立了環(huán)環(huán)相扣的6個研究課題，集成各課題組在中藥配伍禁忌領域的特色優(yōu)勢開展相關研究。（二）五年預期目標完成中藥“十八反”烏頭組、甘草組、藜蘆組的系統(tǒng)毒性評價研究，明確回答各反藥組合反與不反的問題；完成烏頭組、甘草組、藜蘆組的各反藥配伍組合致毒/增毒物質(zhì)基礎及機理研究，明確其配伍致毒/增毒的化學實質(zhì)及生物學基礎；完成烏頭組、甘草組、藜蘆組的各反藥配伍致毒/增毒的多組分毒代動力學及其體內(nèi)過程研究，闡明反藥配伍的相互作用規(guī)律； 確定中藥“十八反”烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥配伍組合的人體等效性毒效劑量范圍； 創(chuàng)建基于藥物相互作用的客觀表征中藥配伍禁忌量毒時效關系的研究模式、方法和技術體系；闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應機制與理論基礎；揭示含反藥配伍組合及代表性方劑的宜忌條件和配伍關系；完善中藥配伍禁忌理論，豐富和發(fā)展中藥配伍理論體系；培養(yǎng)中藥配伍禁忌與藥物相互作用研究的學術創(chuàng)新團隊；培養(yǎng)博士后79名，博士研究生2028名，碩士研究生5060名，；國內(nèi)外學術核心期刊發(fā)表論文110130篇，其中SCI收錄2030篇；申請國家發(fā)明專利35項；出版相關專著12部。三、研究方案（一）學術思路本項目組認為：中藥“十八反”是基于中醫(yī)臨床長期實踐的經(jīng)驗總結形成的中藥配伍禁忌代表性內(nèi)核，反藥配伍其藥性與功效的相反是“十八反”的核心內(nèi)容，表現(xiàn)出物質(zhì)的、效應的選擇性臟腑歸屬特征和量毒時效關系?？尚行苑治鲅芯克悸房尚性谥嗅t(yī)藥理論指導下，以海量古今信息數(shù)據(jù)挖掘為支撐，以現(xiàn)代研究方法揭示“十八反”毒效表征及其機理、妨害治療的減效機制與理論基礎，臨床宜忌條件及配伍關系，從而對科學假說進行驗證。技術方法創(chuàng)新 （1）建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關系研究的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘和知識發(fā)現(xiàn)體系；（2）建立集經(jīng)典毒理學、系統(tǒng)毒理學與快速篩查于一體的客觀、適宜、系統(tǒng)的“十八反”毒性評價體系；（3）采用代謝組學及胚胎干細胞技術，早期發(fā)現(xiàn)反藥配伍的潛在毒性；（4）建立以致毒器官、藥物代謝酶為主要靶標的中藥配伍禁忌致毒機理研究平臺；（5）建立以多組分毒代動力學為特點的網(wǎng)絡藥理毒理學和藥物相互作用研究方法和技術體系；（6）建立基于復合色譜人工神經(jīng)網(wǎng)絡相結合的體內(nèi)外微量效應物質(zhì)富集與檢測技術平臺。以“十八反”中藥為代表，針對反藥配伍特點開展數(shù)據(jù)挖掘研究，分析藥物性味歸經(jīng)、升降沉浮等屬性與劑量比例、功效特點、毒性反應的配伍關系；發(fā)現(xiàn)“十八反”中藥區(qū)別于其他中藥和藥對的特殊屬性，為實驗研究及臨床應用提供數(shù)據(jù)支持。“半蔞貝蘞及攻烏”毒性評價研究采用經(jīng)典毒理學、毒性快速篩查技術、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術等相結合，進行“半蔞貝蘞及攻烏”配伍毒性評價研究，確認已知毒性，發(fā)現(xiàn)潛在毒性。承擔 位：天津中醫(yī)藥大學 江西中醫(yī)學院負 責 人：張艷軍 教授 科研骨干：楊世林 教授 何 新 教授 何曉暉 教授 經(jīng)費比例：16%課題三 “藻戟遂芫俱戰(zhàn)草”配伍關系與毒效表征的基礎研究主要研究內(nèi)容圍繞項目總體目標，針對“藻戟遂芫”與甘草反藥配伍組合的各組藥物，開展中藥十八反“藻戟遂芫俱戰(zhàn)草”的系統(tǒng)研究，揭示大戟、甘遂、芫花等峻下逐水類中藥與甘草配伍和海藻類中藥與甘草配伍組對反與不反？為什么反？以及致毒增毒特點及其機理；闡明中藥十八反“藻戟遂芫俱戰(zhàn)草”的科學內(nèi)涵。利用中藥多成分同步定量分析技術，探討反藥配伍中多成分配伍前后體內(nèi)動力學參數(shù)的差異，分析其配伍致毒增毒的原因及其相互作用；采用體內(nèi)體外方法，研究反藥配伍后吸收轉(zhuǎn)運過程及其相互作用機理；利用常規(guī)組織分布研究方法結合微透析技術，分析毒性靶器官與非毒性靶器官中成分差別，與毒效評價研究相結合闡明甘草組反藥配伍毒效物質(zhì)基礎；通過整體、在體、離體等多個層次，研究反藥配伍組合體內(nèi)外代謝途徑，明確本組藥物配伍對代謝酶的影響及其相互作用機理；探討反藥配伍對藥物排泄相關蛋白的影響及其體內(nèi)排泄經(jīng)時變化過程及其相互作用機理。承擔單位：南京中醫(yī)藥大學 中國藥科大學負 責 人：段金廒 教授科