【正文】 366:16221632 [1]. [3]. Groenning BA, Nilsson JC, Sondergaard L et al . Antiremodeling effects on left ventricle during 安 徽 醫(yī) 科 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文42betablockade with Metoprolol in treatment of chronic heart failure. JACC(2022)36(7):2072–2080. [4]. Ahmet I, Morrell C, Lakatta EG, et al. Therapeuticefficacy of a bination of a beta1adrenoreceptor (AR) blockerand beta2adrenoreceptor (AR) Agonist in a rat model of postmyocardialinfarction dilated heart failure exceeds that of a beta1adrenoreceptor (AR) Blocker plus ACE Inhibitor. J Pharmacol Exp Ther (2022) 331(1):178–185. [5]. Maczewski M, Borys M, Kacprzak P, et II AT1 receptor density on blood platelets predicts early left ventricular remodelling in nonreperfused acute myocardial infarction in humans .Eur J Heart Fail (2022) 8 (2): 173178. [6]. Izumi Y, Kim S, Zhan Y,et al. Important Role of Angiotensin II–Mediated cJun NH2Terminal Kinase Activation in Cardiac Hypertrophy in Hypertensive Rats . Hypertension. 2022 Oct。由于在超聲心動(dòng)圖檢查中LVEF是采用幾何模型來(lái)計(jì)算左室容積，并換算而來(lái)的，容易出現(xiàn)誤差。而多西環(huán)素治療后左室重量均低于模型組，其HW/BW比MI組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P)。多西環(huán)素屬于四環(huán)素族抗生素，最近研究發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素不但抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，還是一種廣譜高效MMPs抑制劑，在體內(nèi)外研究中均證實(shí)多西環(huán)素有抑制MMPs活性的作用。兩種途徑相互作用和相互依賴 [38]。當(dāng)前改善左室重構(gòu)的藥物是以干預(yù)或阻斷血管緊張素II、兒茶酚胺和醛固酮為主的藥物，例如：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑和螺內(nèi)酯等。 Vs 177。以藍(lán)色部分的周徑長(zhǎng)與左室周徑的比值100%代表梗死面積的大小，結(jié)果如圖 3 所示，假手術(shù)組無(wú)梗死區(qū)域，模型組梗死面積為177。），與假手術(shù)組（177。 *LVAW = Left ventricular anterior wall。 177。*? 177。兩組間比較采用非配對(duì) t 檢驗(yàn)，三組之間比較采用單因素方差分析，繼而用 Turdey post hoc 檢驗(yàn)比較組間差異。 取 100mg 心肌組織樣本剪碎，加入裂解液，用組織勻漿至無(wú)明顯肉眼可見(jiàn)固體。試劑(F)洗 1～2min。再沿心臟中段橫切面切取2mm 厚組織，用10%福爾馬林固定，心尖部用液氮快速冷凍備用。術(shù)后觀察心電圖出現(xiàn)心肌梗死特征性 STT 改變并持續(xù)半小時(shí)以上者判定為 MI 模型成功。多西環(huán)素能通過(guò)抑制 MMP 的釋放和激活，有效減輕左室重構(gòu)，緩解左室收縮和舒張功能，延緩心力衰竭的進(jìn)展；還可穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊，預(yù)防和減少急性冠脈綜合征的發(fā)生，降低心臟急性事件的發(fā)生安 徽 醫(yī) 科 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文22率。MMPs 選擇性地消化分解細(xì)胞外基質(zhì)中的各成分，與 TIMPs 抑制作用二者相互作用形成相對(duì)平衡的狀態(tài)，控制調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)組織膠原的生成代謝和更新。Bergmann 等人發(fā)現(xiàn)心臟基質(zhì)金屬蛋白酶 2（MMP2）的表達(dá)異常與 VR 和心臟收縮功能障礙密切相關(guān) [22]，許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MMP 降解細(xì)胞外的基質(zhì)在 AMI 后心臟破裂過(guò)程中起著重要的作用，Susanne 等人監(jiān)測(cè)因 AMI 心臟破裂死亡患者梗死區(qū) MMP8 和 MMP9 的含量明顯身高，進(jìn)而引起的炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)更加突出，最終促進(jìn)梗死后心臟破裂 [23]，進(jìn)一步闡述了 MMP 與 VR 及 MI 后心室功能密切相關(guān)。較心肌細(xì)胞移植，促心肌細(xì)胞再生的優(yōu)點(diǎn)在于無(wú)創(chuàng)性以及可以避免免疫抑制的應(yīng)用。冷戰(zhàn)時(shí)期核彈實(shí)驗(yàn)引起大氣中的 14C（ 14C）水平增加，這時(shí)期地球上所有生物的細(xì)胞中的 14C（ 14C）水平都增加。心肌缺血、缺氧、缺血再灌注、低氧、壓力及容量負(fù)荷過(guò)重、自由基產(chǎn)生過(guò)多、細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度過(guò)高以及高濃度血管緊張素等因素均可通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡，如 Bax 炎癥因子途徑、線粒體途徑和肌漿網(wǎng)途徑等 [16,17]。76）米上升到（471177。短期使用 ACEI 治療 CHF 時(shí) ALD 下降，但長(zhǎng)期應(yīng)用 ACEI 時(shí)，常出現(xiàn)“ALD 逃逸現(xiàn)象” ，即 ALD 水平不能保持穩(wěn)定安 徽 醫(yī) 科 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文15持續(xù)的降低 [12,13]。另有實(shí)驗(yàn)證實(shí)血管緊安 徽 醫(yī) 科 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文14張素Ⅱ受體(AT1 受體) 拮抗劑，可以阻滯 AngII 促心血管細(xì)胞增殖肥大作用，同時(shí) ATI 受體被阻斷后，反饋性地使血漿腎素增加 2～3 倍，導(dǎo)致血漿中的 AngⅡ濃度升高。有相關(guān)研究證實(shí)，與 β1 腎上腺素受體作用相反，β2 腎上腺素受體可能具有抗心肌細(xì)胞凋亡等心臟保護(hù)作用，一項(xiàng)關(guān)于 MI 后大鼠的實(shí)驗(yàn)顯示：當(dāng) ACE1 和美托洛爾常規(guī)應(yīng)用的基礎(chǔ)上加用 β2 腎上腺素受體激動(dòng)劑非諾特羅三者聯(lián)合與 ACE1 和美托洛爾兩者聯(lián)合組相比較，1 年后雖然兩組的死亡率相同，但是加用非諾特羅組心梗的面積縮小，心室收縮末內(nèi)徑和舒張末內(nèi)徑均較兩者聯(lián)合組明顯減小 [3]，這個(gè)實(shí)驗(yàn) β2 腎上腺素受體激動(dòng)劑作用在于與 β1 腎安 徽 醫(yī) 科 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文13上腺素受體抑制劑合用時(shí)作用僅維持一年，可能是由于快速的耐藥反應(yīng)導(dǎo)致 [4]，故相關(guān)研究仍需繼續(xù)。Compared with Shamoperated group,HW/BW in Doxycycline group increased,(P),but reduced pared with the model group,(P).Infarct size reduced significantly in the DOC group (P). The MMP2, MMP9 activity in the DOC group was significantly decreased than the model group.Conclusion Doxycycline can improve rat heart function and attenuate left ventricular remodeling in postMI rats through inhibiting MMP2, MMP9 activity, reducing the infarct size, alleviating myocardial fibrosis of the heart tissues.Key words: Left ventricular remodeling / Myocardial infarction / Matrix metalloproteinase / Doxycycline / Myocardial fibrosis 安 徽 醫(yī) 科 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文11多西環(huán)素抑制基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)心肌梗死大鼠左室重構(gòu)和心功能的影響 心肌梗死概念及心梗后心室重構(gòu)心肌梗死（myocardial infarction，MI）是心肌缺血性壞死，為在冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上，發(fā)生冠狀動(dòng)脈血供急劇減少或中斷，使相應(yīng)心肌嚴(yán)重而持久地急性缺血導(dǎo)致心肌壞死。分別與其體重（BW）比較，計(jì)算 HW/BW 比例。學(xué)位論文作者簽名： 日 期： 學(xué)位論文使用授權(quán)聲明本人完全了解安徽醫(yī)科大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定：學(xué)校有權(quán)保留學(xué)位論文并向國(guó)家主管部門或其指定機(jī)構(gòu)送交論文的電子版和紙質(zhì)版，有權(quán)允許論文進(jìn)入學(xué)校圖書(shū)館被查閱，有權(quán)將學(xué)位論文的內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，有權(quán)將學(xué)位論文的標(biāo)題和摘要匯編出版。愿意將本人的學(xué)位論文提交《中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)》 、 《中國(guó)優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)》和《中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)》中全文發(fā)表，并可以以電子、網(wǎng)絡(luò)及其他數(shù)字媒體形式公開(kāi)出版，并同意編入 CNKI《中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù) 》 ，在《中國(guó)博碩士學(xué)位論文評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)》中使用和在互聯(lián)網(wǎng)上傳播。將固定后的心肌組織用石蠟包埋，制成 5181。據(jù)調(diào)查資料顯示 2022 年全球急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI ）患病率為208/1000000，近些年以來(lái)隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步特別是介入治療技術(shù)的發(fā)展，AMI 的存活率明顯提高，但是 MI 后左心室重構(gòu)導(dǎo)致的心功能不全的發(fā)生率隨之明顯升高 [1]。 系統(tǒng)與 VR 腎素血管緊張素及其受體與 VRAng II 受體亞型：Ang II 1 型受體(angiotensinreceptor II 1)、Ang II 2 型受體(angiotensinreceptor II 2)及非典型受體。由于 ATl 受體已經(jīng)被阻滯，這些反饋?zhàn)饔秒y以表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，盡管聯(lián)合應(yīng)用了 ACEI 和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)不能完全長(zhǎng)期抑制 ALD 的產(chǎn)生。111）米。在急性 MI 后的心室重塑過(guò)程中，心肌細(xì)胞凋亡也是導(dǎo)致心肌細(xì)胞數(shù)量減少的重要原因，梗死區(qū)、非梗死區(qū)及梗死后終末期心力衰竭患者的心肌組織中均有心肌細(xì)胞凋亡現(xiàn)象的存在。當(dāng)核實(shí)驗(yàn)被禁止之后，人類 DNA 中 14C（ 14C）水平開(kāi)始慢慢地下降。但目前我們關(guān)于心肌細(xì)胞再生的機(jī)制及影響因素的了解有限，相關(guān)研究仍需繼續(xù)。 TIMP 與 VR基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)TIMPs 是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的 MMPs的天然抑制物，是一組能抑制 MMPs 活性的多功能因子家族，是體內(nèi)細(xì)胞分泌的一類蛋白酶抑制劑，在腫瘤組織與間質(zhì)細(xì)胞中均可表達(dá) 。Wei Y 等人的研究顯示，終末期心衰病人往往伴隨有 MMP10 和 MMP7 的水平大量增加，同時(shí)伴隨著 TIMP4 的降低，該研究提示 MMP/TIMP 比例的失衡在 VR 過(guò)程中起著重要的作用，并且MMP10 可能成為在 VR 研究領(lǐng)域除 MMPMMP9 以外的一個(gè)新的熱點(diǎn)研究因子 [26]。在經(jīng)過(guò)大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)獲得大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)后，有望用于臨床心血管疾病的防治。除去 2 只死亡共有 32 只造模成功，將造模成功的 MI 大鼠隨機(jī)分為模型組(16 只)安 徽 醫(yī) 科 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文26和多西環(huán)素治療組(16 只)，治療組在 MI 模型建立后 3 天按多西環(huán)素15 1ml 生理鹽水稀釋后分兩次腹腔注射，模型組僅給予生理鹽水 Bid 腹腔注射。 SD 雄性大鼠 masson 染色將固定后的心肌組織用石蠟包埋，制成 5181。試劑(E)洗 1min。安 徽 醫(yī) 科 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文30 將制作勻漿吸入另一預(yù)冷的干凈離心管中，在 4℃下，12022rpm離心 15min。以P 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LVPW(mm) 177。 *? 177。 LVPW = Left ventricular posterior wall。）相比有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P）；而多西環(huán)素組（177。%，而多西環(huán)素治療組梗死面積為 177。P）。盡管這些藥物在梗死后心衰的治療中發(fā)揮了相當(dāng)重要的作用，臨床上仍常見(jiàn)梗死后心衰逐漸加重的患者。從理論上講，MMPs活性降低可使細(xì)胞外基質(zhì)膠原降解減少，膠原積聚增加，導(dǎo)致心臟纖維化加重。多西環(huán)素抑制MMPs活性的機(jī)制仍不是很明確，有研究認(rèn)為，多西環(huán)素可通過(guò)與MMPs的活性中心結(jié)合及抑制其轉(zhuǎn)錄發(fā)揮作用，使組織中的MMPs活性降低并且表達(dá)減少[41,42,43]。說(shuō)明多西環(huán)素治療能夠抑制心室重塑的發(fā)展。我們同時(shí)還用Masson染色對(duì)各組左室梗死面積進(jìn)一步觀察，結(jié)果顯示多西環(huán)素處理能夠減輕梗死后的心室壁變薄和左室腔擴(kuò)大，縮小梗死面積。36(4):5116. 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