【正文】 ，左室舒張末期內(nèi)徑(Left ventricular enddiastolic dimension，LVDD)縮?。≒） ，左室短軸縮短率( Left ventricular fractional shortening， LVFS)顯著增加，左心室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF）增高。模型組 HW/BW 增大明顯，與假手術(shù)組相比有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P） ，多西環(huán)素組雖較假手術(shù)組增大，但卻較模型組縮小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均） 。多西環(huán)素組梗死面積百分比縮小，明膠酶譜分析證實(shí)治療組心肌組織 MMPMMP9 的活性顯著低于模型組。結(jié)論 多西環(huán)素能夠通過(guò)抑制心肌 MMPMMP9 的活性、縮小梗死面積、減輕存活心肌的纖維化而改善心肌梗死大鼠的心功能和左室重安 徽 醫(yī) 科 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文9構(gòu)。關(guān)鍵詞：心肌梗死 左室重構(gòu) 基質(zhì)金屬蛋白酶 多西環(huán)素 心肌纖維化 AbstractDoxycycline Attenuate Left Ventricular Remodeling and Improve Left Ventricular Function through Inhibiting Matrix metalloproteinases inPost Myocardial Infarcted RatsObjectives To observe the effects of doxycycline on the activity of matrix metalloproteinase2 (MMP2) and MMP9, left ventricular remodeling and left ventricular function in the post myocardial infarction (MI) rats. Methods Total 50 male SD rats intraperitoneal injected with sodium pentobarbital (70 ) anesthesia, after anesthesia, all of them with electrophysiology instrument monitoring ECG, endotracheal intubation and connected to a breathing machine (Respiratory rate of 45 times per minute, tidal volume of 30 ml each time),34 of them made into models of MI by ligation of anterior descending coronary artery．Except the two died, 32 successful modeling,and then randomly divided into two groups：Model group, Doxycycline (DOC) group, with 16 rats each group．Remaining 16 rats undergoing thoracic surgery without ligaturing anterior descending coronary artery called shamoperated group. Three days later，rats in DOC group were intraperitoneally injected with doxycycline (15 ,bid for 5 days), model group were injected with saline solution ( bid *5 days). Rats in shamoperated group were injected with saline solution ( bid *5 days). Cardiac function were evaluated by echocardiography 2 weeks post MI,After echocardiography examination the rats were all killed,and then open chest removed their heart tissue. Cardiac tissue went through the PBS buffer rinse and removing adhered fat. We calculated heart weight to body weight ratio, 安 徽 醫(yī) 科 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文10expressed with HW / BW . Cardiac tissue was fixed after the myocardial tissue embedded in paraffin, made of the 5μm thick slices,size of MI were analyzed by Masson staining method . Each group were taken six rat myocardium frozen tissue homogenate placed in Lysis buffer, centrifuged at 12022 rpm for 15 minutes and MMP2, MMP9 activity were analyzed by gelatin enzymatic analysis. Results, Compared with the model group, the left ventricular (LV) wall thickness increased significantly in DOC group, acpanied with the improvement of LV fractional shortening and LV ejection fraction (P, respectively), while the LV enddiastolic diameter was significantly reduced (P). Compared with Shamoperated group,the HW/BW in Model group and Doxycycline group were increased , especially Model group were significantly increased ,(P)。Compared with Shamoperated group,HW/BW in Doxycycline group increased,(P),but reduced pared with the model group,(P).Infarct size reduced significantly in the DOC group (P). The MMP2, MMP9 activity in the DOC group was significantly decreased than the model group.Conclusion Doxycycline can improve rat heart function and attenuate left ventricular remodeling in postMI rats through inhibiting MMP2, MMP9 activity, reducing the infarct size, alleviating myocardial fibrosis of the heart tissues.Key words: Left ventricular remodeling / Myocardial infarction / Matrix metalloproteinase / Doxycycline / Myocardial fibrosis 安 徽 醫(yī) 科 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文11多西環(huán)素抑制基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)心肌梗死大鼠左室重構(gòu)和心功能的影響 心肌梗死概念及心梗后心室重構(gòu)心肌梗死（myocardial infarction，MI）是心肌缺血性壞死，為在冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上，發(fā)生冠狀動(dòng)脈血供急劇減少或中斷，使相應(yīng)心肌嚴(yán)重而持久地急性缺血導(dǎo)致心肌壞死。據(jù)調(diào)查資料顯示 2022 年全球急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI ）患病率為208/1000000，近些年以來(lái)隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步特別是介入治療技術(shù)的發(fā)展，AMI 的存活率明顯提高，但是 MI 后左心室重構(gòu)導(dǎo)致的心功能不全的發(fā)生率隨之明顯升高 [1]。因此干預(yù) MI 后心室重構(gòu)（ Ventricular remodeling，VR）成為冠心病治療的熱點(diǎn)及難點(diǎn)問(wèn)題。心肌梗死導(dǎo)致嚴(yán)重的心肌損傷，心肌損傷后基因組表達(dá)改變引起的分子、細(xì)胞和間質(zhì)的改變，分子改變表現(xiàn)為炎癥因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和生長(zhǎng)因子等的表達(dá)增加，細(xì)胞的改變包括心肌細(xì)胞的肥大、壞死、凋亡和成纖維細(xì)胞的增殖等，間質(zhì)的改變表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)的降解及安 徽 醫(yī) 科 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文12膠原聚集又稱纖維化。它們之間關(guān)系復(fù)雜，共同促進(jìn) MI 后左室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展。 神經(jīng)體液系統(tǒng)的激活與 VR目前臨床應(yīng)用較多的治療心衰的藥物為 β 受體阻滯劑，ACEI類藥物，ARB 類藥物及螺內(nèi)酯等，它們很大程度上緩解了心衰病人的癥狀，延緩了心室重構(gòu)這一過(guò)程的進(jìn)展，改善患者的預(yù)后，以下主要介紹它們的作用機(jī)制、不足之處及相關(guān)受體的研究進(jìn)展。 β 腎上腺素受體與 VR一項(xiàng)在中國(guó)包括 1250 家醫(yī)院在內(nèi)的 45852 例 AMI 病人的大型臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，及早應(yīng)用 β1 受體阻滯劑美托洛爾可以降低心肌再梗死的風(fēng)險(xiǎn)、控制心室纖維化進(jìn)展，對(duì)于抑制 VR，改善心功能是有意義的，但是同時(shí)增加了心源性休克發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在 AMI 后一天內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)。建議只有在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后才可以應(yīng)用β1 受體阻滯劑 [2]。有相關(guān)研究證實(shí)，與 β1 腎上腺素受體作用相反，β2 腎上腺素受體可能具有抗心肌細(xì)胞凋亡等心臟保護(hù)作用，一項(xiàng)關(guān)于 MI 后大鼠的實(shí)驗(yàn)顯示：當(dāng) ACE1 和美托洛爾常規(guī)應(yīng)用的基礎(chǔ)上加用 β2 腎上腺素受體激動(dòng)劑非諾特羅三者聯(lián)合與 ACE1 和美托洛爾兩者聯(lián)合組相比較，1 年后雖然兩組的死亡率相同，但是加用非諾特羅組心梗的面積縮小，心室收縮末內(nèi)徑和舒張末內(nèi)徑均較兩者聯(lián)合組明顯減小 [3]，這個(gè)實(shí)驗(yàn) β2 腎上腺素受體激動(dòng)劑作用在于與 β1 腎安 徽 醫(yī) 科 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文13上腺素受體抑制劑合用時(shí)作用僅維持一年，可能是由于快速的耐藥反應(yīng)導(dǎo)致 [4]，故相關(guān)研究仍需繼續(xù)。 系統(tǒng)與 VR 腎素血管緊張素及其受體與 VRAng II 受體亞型：Ang II 1 型受體(angiotensinreceptor II 1)、Ang II 2 型受體(angiotensinreceptor II 2)及非典型受體。AT1 又分為 AT1a和 AT1b 兩種亞型。AT1 受體存在于心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、神經(jīng)末梢和傳導(dǎo)系統(tǒng)，介導(dǎo)所有已知的 AngII 的心血管作用，特別是通過(guò)活化細(xì)胞周期蛋白、降低細(xì)胞周期激酶抑制因子而加強(qiáng)血管壁 DNA 的合成 。Maczewski 等人關(guān)于 48 例 AMI 后未行再灌注治療的患者的研究顯示，血小板上 AT1R（AT1）受體密度越高，患者發(fā)生 VR 繼而心力衰竭的幾率就越大 [5]。AngⅡ是 RAS 中最主要的活性物質(zhì)，與受體結(jié)合后可激活蛋白激酶 C(protein kinase C， PKC)，活化的 PKC 可以通過(guò)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞(myocardial fibroblasts，MFs)增殖，誘導(dǎo)心肌纖維化，導(dǎo)致 VR[6]。目前關(guān)于 AT2 的作用尚存在爭(zhēng)議，Ichihara 等人研究證實(shí) AT2 在 VR中起了重要的作用 [7]。Tsutsumi 等人通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)選擇性刺激大動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞 AT2 能夠增加緩激肽釋放，進(jìn)一步使得 NO 合成增加，引起舒張血管的效應(yīng)，顯示長(zhǎng)期抑制 AT1 表達(dá)、同時(shí)增加 AT2 表達(dá)，對(duì)于控制高血壓病人的血壓水平是有意義的 [8]。另有實(shí)驗(yàn)證實(shí)血管緊安 徽 醫(yī) 科 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文14張素Ⅱ受體(AT1 受體) 拮抗劑，可以阻滯 AngII 促心血管細(xì)胞增殖肥大作用，同時(shí) ATI 受體被阻斷后，反饋性地使血漿腎素增加 2～3 倍，導(dǎo)致血漿中的 AngⅡ濃度升高。由于 ATl 受體已經(jīng)被阻滯，這些反饋?zhàn)饔秒y以表現(xiàn)。但血漿中升高的 AngII 通過(guò)激活 AT2 受體，進(jìn)而激活緩激肽一氧化氮途徑，產(chǎn)生舒張血管、降低血壓、抑制心血管重構(gòu)等作用；Kaschina 等人研究結(jié)果顯示直接激活 AT2 受體可以通過(guò)抗凋亡及抗炎機(jī)制抑制 VR[9]。目前臨床應(yīng)用較多的是 ACEI、ARB，一項(xiàng)大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)顯示：纈沙坦和卡托普利在改善心功能，抑制梗死后 VR 作用類似，但是 ACEI 和 ARB 聯(lián)合組并不能減低死亡率，反而臨床上不良事件增加，故臨床上建議單一用藥 [10]。 醛固酮（ALD