【正文】 24片的NMT2的每片在所述范圍外，標(biāo)示含量10％。六個(gè)片子在1級(jí)（L1）進(jìn)行分析。在特殊情況下，該藥物在酸性介質(zhì)中因轉(zhuǎn)化為游離酸，溶解度太低，不能符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不超過10%的產(chǎn)品應(yīng)該暴露在酸性階段持續(xù)釋放然后暴漏在緩沖介質(zhì)中。如果不能滿足這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，那么在濃度2（S2）用另外6片進(jìn)行測(cè)試。在711部分討論了即時(shí)釋放、延緩和緩釋劑型。如果劑型的人體的生物利用度數(shù)據(jù)表現(xiàn)出不同的釋放速率，那么在體外/體內(nèi)關(guān)系用于建立可接受標(biāo)準(zhǔn)（19,20）。正如即時(shí)釋放劑型，通過評(píng)估整個(gè)溶出曲線圖來決定Q值和取樣時(shí)間點(diǎn)。在注冊(cè)時(shí)，速釋片的釋放經(jīng)常進(jìn)行單點(diǎn)測(cè)試，可接受標(biāo)準(zhǔn)和取樣時(shí)間確定通過溶出曲線數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。自動(dòng)化系統(tǒng)用于不同的劑型時(shí)需要進(jìn)行再驗(yàn)證，因?yàn)橘x形劑之間可能會(huì)相互作用。使用自動(dòng)溶解洗系統(tǒng)，材料也需要進(jìn)行驗(yàn)證。用具有良好表征的制劑批次進(jìn)行，例如，具有較好的含量均勻度。使用額外加入安慰劑將支持分析方法的誤差對(duì)觀察到變化結(jié)果的影響。對(duì)于很多分析方法，中間精密度通常通過確定偏差來源進(jìn)行評(píng)估，通過比較分析的方式。驗(yàn)證的例子見711《溶出度》章節(jié)中控釋劑型的酸性階段。對(duì)于最高濃度，含量測(cè)定的結(jié)果不能超出線性限度。在數(shù)據(jù)測(cè)量過程中，類似上述方法能夠解決干擾的方法也可以使用。在這種情況下，更適合評(píng)估潛在的干擾，尤其在多個(gè)采樣點(diǎn)的釋放曲線，在最壞情況下的干擾預(yù)期會(huì)出現(xiàn)稍后的采樣點(diǎn)。生產(chǎn)廠家應(yīng)該在相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）中對(duì)取自身的產(chǎn)品進(jìn)行規(guī)定合適的接受標(biāo)準(zhǔn)，其他特殊劑型的制劑應(yīng)給予特殊的考慮。溶出過程是指藥物在溶出介質(zhì)中的溶出和取樣，數(shù)據(jù)分析的定義詳見第3章節(jié)分析整理。被過濾到樣品溶液中的濃度通常取決于表面、溫度、暴露時(shí)間，流體動(dòng)力學(xué)條件和溶出介質(zhì)的組成。,泵和管道的連接處可能是自動(dòng)化系統(tǒng)污染的來源。在處理液體時(shí)，在樣品溶液中的先前液體的殘留物可能污染后續(xù)樣品溶液。用于通過空心軸進(jìn)行取樣的儀器，應(yīng)采用一種方法來調(diào)整入口孔的深度以使其符合要求。樣品的取樣和過濾使用彎管接頭或者一系列步驟從溶出儀中直接到測(cè)定儀器中。如果介質(zhì)要求脫氣，脫氣水平應(yīng)該符合規(guī)定。儀器配置的選擇取決于樣品的量以及分析所限制的時(shí)間。在線性濃度范圍內(nèi)制備標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液應(yīng)，并在同一波長(zhǎng)處測(cè)定。 HPLC法對(duì)于HPLC分析，由注射溶解介質(zhì)對(duì)色譜圖的影響需要列出。在某些情況下，藥物在溶出介質(zhì)中降解（例如，含阿司匹林的制劑），一般會(huì)選取其降解物一致的吸收波長(zhǎng)。然而當(dāng)所有常見濾膜對(duì)藥物均有吸附或者所有濾膜均干擾藥物的測(cè)定時(shí)（例如，使用熒光定量），可以選擇離心法處理樣品。使用高效液相色譜法時(shí)，盡可能采用流動(dòng)相稀釋至樣品以減少溶出介質(zhì)對(duì)樣品測(cè)定的影響。溶出步驟也是一個(gè)復(fù)雜的樣品制備過程。一旦溶出度達(dá)到85%時(shí)小于15分鐘，f2相似因子將不再適用。圖1。類似地，如果介質(zhì)體積不固定，例如在測(cè)試擴(kuò)展版本產(chǎn)品中不被替換時(shí)，介質(zhì)體積的變化必須是連續(xù)采樣點(diǎn)計(jì)算的一部分。自動(dòng)采樣：采樣在4節(jié)討論。當(dāng)攪拌速度是很慢的，例如，一個(gè)50轉(zhuǎn)的籃法，應(yīng)注意在容器中的同一位置，因?yàn)椴煌恢糜锌赡苁且粋€(gè)濃度梯度，避免采樣非常接近軸或容器壁。⑦觀察的崩解速度（例如，在一定的時(shí)間范圍內(nèi)，在劑量單位大小的百分比減少）。這可以發(fā)生在顆粒附著到容器的兩側(cè)，籃下或者槳下有錐型堆積物，當(dāng)物品浮在介質(zhì)表面，當(dāng)薄膜衣片粘在杯壁，和/或當(dāng)偏離中心的堆狀物形成。雖然在溶出曲線中不要求100%的溶出，但是無限點(diǎn)可以比較的藥物的均一性，并可以提供有用的信息，用于評(píng)估初始開發(fā)過程中的制劑特性或方法偏差。對(duì)于含有多個(gè)活性成分的產(chǎn)品，確定每種活性成分的藥物釋放。藥典中規(guī)定的溶解度試驗(yàn)時(shí)間確定通常是建立在對(duì)溶出曲線數(shù)據(jù)評(píng)估的基礎(chǔ)之上。然而，對(duì)于方法的開發(fā)階段，應(yīng)選擇足夠數(shù)量的時(shí)間點(diǎn)來充分表征溶出曲線增高和達(dá)到溶出平臺(tái)的趨勢(shì)。如果能夠?qū)崿F(xiàn)體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC），使體外溶出曲線更好的反應(yīng)體內(nèi)溶出特性，或者在不影響方法的變異性溶出結(jié)果具有更好的區(qū)分力，增加或減小裝置的轉(zhuǎn)速均是合理的。膠囊有一些交聯(lián)存在時(shí)，試驗(yàn)時(shí)應(yīng)小心，以保持膠囊殼粘附容器底部。如果用的是商業(yè)沉降籃，供應(yīng)商部件號(hào)，如果有的話，應(yīng)當(dāng)報(bào)告出。商業(yè)可用的沉降籃有幾種類型。如果檢測(cè)到脫氣對(duì)溶出結(jié)果沒有影響，在將來，該試驗(yàn)可以作為不需要進(jìn)行脫氣的理由。在711部分附注描述了脫氣方法。任何時(shí)間內(nèi)制劑不能均勻地分散在整個(gè)容器中，異常結(jié)果就可能發(fā)生。較高變異的結(jié)果難以確定的趨勢(shì)和配方變化對(duì)溶出度影響的結(jié)果。設(shè)備7（往復(fù)架）具有非崩解的應(yīng)用，口服緩釋劑型，支架，和植入物，以及透皮劑型。（槳法和籃法以及其他方法）裝置的選擇是根據(jù)對(duì)處方設(shè)計(jì)的認(rèn)知和體外試驗(yàn)劑型的實(shí)際特點(diǎn)。采用高效液相色譜分析（包括超高效液相色譜等液相色譜法）替代光譜分析相比對(duì)降解的影響較小。在緩釋劑型減少藥物溶解行為的影響，使用的這些溶出介質(zhì)的不同需要進(jìn)行評(píng)估。其驗(yàn)證應(yīng)根據(jù)第5節(jié)規(guī)定的所使用酶作為溶出度測(cè)定的方法驗(yàn)證要求進(jìn)行驗(yàn)證。當(dāng)沉淀發(fā)生時(shí)，物理穩(wěn)定性也需要關(guān)注，因?yàn)槭覝鼗蚶洳刭A存時(shí)會(huì)降低藥物的溶解度。例如，就形成了沉淀析出，但是使用磷酸鈉制備含有SDS的介質(zhì)時(shí)，可以避免這種現(xiàn)象發(fā)生。一般情況下，表面活性劑的濃度高于它的臨界膠束濃度（CMC）。在某些情況下，評(píng)估藥物在37℃以外條件下（即，25℃）的溶解度可能也是必要的。流通過濾器的流量和堵塞可能自動(dòng)化系統(tǒng)中是關(guān)鍵的。由于藥物吸附是可飽和的，棄去一定體積的初濾液收集隨后的續(xù)濾液，以達(dá)到接近原來的溶液濃度的樣品也是可取的。過濾材料必須與介質(zhì)和藥物兼容。在獲得準(zhǔn)確試驗(yàn)結(jié)果中，過濾是一個(gè)樣品制備的關(guān)鍵步驟。劉建華所提出的概念也可能適用于其他劑型和給藥途徑。在選擇濾膜中重要考慮是濾膜的材料，型號(hào)和孔徑大小。不同的過濾材料具有不同的藥物結(jié)合特性。使用大孔徑濾膜過濾小體積溶液，可以導(dǎo)致樣品溶液損失量過大而收集不到所用樣品量；使用小孔徑濾膜過濾，需要更高的壓力和較長(zhǎng)的時(shí)間，并且溶液濾膜迅速堵塞。在選擇合適的溶出介質(zhì)的過程中，需要確定原料藥的物理化學(xué)特性。用緩沖液和酸的體積摩爾濃度對(duì)藥物有增溶作用，這個(gè)因素也需要評(píng)估。例如，SDS只有在技術(shù)級(jí)和高純度級(jí)別才可以使用。必要時(shí)，應(yīng)該對(duì)原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行考察，在所選擇的溶出介質(zhì)中加入輔料，在37℃條件下進(jìn)行考察。例如，表面活性劑的選擇和濃度選擇，需要根據(jù)藥物溶解度數(shù)據(jù)和溶出度曲線進(jìn)行判斷。設(shè)計(jì)的溶出介質(zhì)代表了胃和小腸的進(jìn)食和空腹?fàn)顟B(tài)。在某些情況下，如抗壞血酸的抗氧化劑，可用于在溶出介質(zhì)中，以保證藥物的穩(wěn)定性?；蛘?，可能選用其他藥典裝置比較合適，如往復(fù)式氣缸（裝置3），往復(fù)架（裝置7），或流通池（裝置4）。裝置4（流通池）對(duì)活性成分的溶解度有限的緩釋劑型和速釋劑型提供了很多優(yōu)勢(shì)。例如，一個(gè)小體積的溶出裝置配有小槳或者小藍(lán)可以用于低劑量強(qiáng)度的產(chǎn)品。在開發(fā)過程中的變異的原因應(yīng)進(jìn)行研究，并應(yīng)可能減少變異性。此外，氣泡會(huì)使顆粒粘在設(shè)備和容器壁。例如，使用USP的性能驗(yàn)證測(cè)試潑尼松龍片RS發(fā)現(xiàn)氧濃度低于6毫克/升是水已充分脫氣的有效標(biāo)志。當(dāng)使用沉降藍(lán)時(shí)，在書面程序必須提供對(duì)沉降籃的細(xì)節(jié)描述。線圈的端部可以是彎曲的，以保持膠囊在沉降籃內(nèi)浸潤(rùn)。相反，如果包裝太松，劑型可能會(huì)逃脫。對(duì)于混懸劑一般推薦轉(zhuǎn)速為25rpm~50rpm。裝置4 (流通池) 因此，大多數(shù)速釋制劑會(huì)選擇充足的時(shí)間點(diǎn)來表征產(chǎn)品的溶出特性。增加采樣時(shí)間點(diǎn)可能是有用的。與延遲釋放不同，通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、PH值變化、多元設(shè)計(jì)不能確定釋放的機(jī)制，因此，可能需要確定的時(shí)間范圍和相應(yīng)的百分比范圍。重要的是要記錄所有六個(gè)溶出杯的觀察結(jié)果，以確定是否在所有六個(gè)容器中觀察到該結(jié)果，或者僅僅是幾個(gè)溶出杯觀察到該結(jié)果。④試驗(yàn)結(jié)束后，顆粒粘附于槳或籃內(nèi)。實(shí)例包括在試驗(yàn)期間確認(rèn)在容器中的實(shí)際存在一種劑型，或同一容器無意中存在多種劑型，或自動(dòng)進(jìn)樣器的過濾器已經(jīng)落入到容器中。例如，可能發(fā)生吸附在金屬表面，或金屬表面可能釋放到水介質(zhì)中的金屬離子。 數(shù)據(jù)處理溶出率的計(jì)算從藥物濃度的變化中的溶解介質(zhì)。分?jǐn)?shù)率則表示在一個(gè)特定的時(shí)間點(diǎn)或在一部分的總測(cè)試時(shí)間（圖2）進(jìn)行評(píng)估。這一概念可以用來建立的因素，是最顯著的影響的溶出率。樣品處理溶出樣品在取樣后，需要進(jìn)一步的處理，使能夠滿足樣品釋放量的分析方法的測(cè)定要求。過濾。但是分光光度法測(cè)定需要專屬性良好。細(xì)胞排列和氣泡可能是錯(cuò)誤的來源。吸光系數(shù)α的計(jì)算公式如下（朗伯比爾定律）：α=A/bcA=吸光度b=比色皿長(zhǎng)度（cm）c=濃度（mg/ml）用于溶出試驗(yàn)吸光度的單位通常為AU?毫升/毫克，其中AU是吸收度單位，.歷史的資料可用來提供分析物可接受的吸收范圍的（使用適當(dāng)?shù)穆窂介L(zhǎng)度單元）。理想情況下，標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)用溶解介質(zhì)進(jìn)行稀釋，要在該方法的線性范圍內(nèi)的濃度，例如，100％，或所選擇的制劑劑量值稀釋。自動(dòng)化的水平取決于溶出儀是開環(huán)的還是閉環(huán)，同時(shí)也取決于分析儀器是脫機(jī)的還是聯(lián)機(jī)的。濃縮液物理化學(xué)穩(wěn)定性同使用過程中稀溶液的均一性一樣是一個(gè)重要的問題，并且必須進(jìn)行考察。2%的要求。取樣針或者光纖取樣針可能會(huì)影響整體管路的流體學(xué)，因此需要進(jìn)行充足的驗(yàn)證以保證不對(duì)藥物的溶出速率造成重大的影響。當(dāng)取樣量的總體積超過溶出介質(zhì)總體積的1%時(shí)，影響是很大的。溶解的原料藥到采樣裝置部件的吸附應(yīng)當(dāng)使用的已知濃度的典型樣品溶液（從制劑或原料和輔料混合組分中溶出的樣品）進(jìn)行評(píng)估。其中，軟管是必需的，例如在蠕動(dòng)泵或用于在小半徑環(huán)繞，聚丙烯（PP）或高密度聚乙烯（HDPE）也可以是優(yōu)選的材料。從藥典程序中的一些常見偏差包括：?主軸開始旋轉(zhuǎn)投入樣品引起的偏差?停留時(shí)間和采樣探頭位置?循環(huán)與消耗采樣?在消費(fèi)采樣樣品體積置換。根據(jù)驗(yàn)證參數(shù)的關(guān)系，溶出過程的驗(yàn)證和分析數(shù)據(jù)的驗(yàn)證可以同時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證，例如均在溶出杯中進(jìn)行。安慰劑是指除了活性成分外的所有輔料和包衣材料（在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候還包括墨和膠囊殼）。如果有合適的理由，其他降低安慰劑干擾的方法也可以使用。線性貯備溶液制備過程中為了增加藥物的溶解度，可能會(huì)用到有機(jī)溶劑，除非經(jīng)過驗(yàn)證外，均不得超過總體積的5%（v/v）。類似的，對(duì)于小劑量的藥物，應(yīng)該是制備原液，而不是去稱量很少的量。通過采用質(zhì)量完好的制劑或與制劑相等組成（原料+輔料）的溶解步驟的獨(dú)立單元進(jìn)行溶解步驟重復(fù)性的證明。研究過程中的典型的變化，包括不同天、不同操作人員和設(shè)備。耐用性的典型的可接受標(biāo)準(zhǔn)，使用相同濃度，在任何兩個(gè)條件之間溶出結(jié)果平均值的差，在單點(diǎn)的溶出小于85%點(diǎn)，差值不能超過10%，大于85%的時(shí)間點(diǎn)，差值不能超過5%，可接受標(biāo)準(zhǔn)可以用于特定產(chǎn)品、也可以使用其他統(tǒng)計(jì)方法和范圍。樣品溶液一般在室溫下貯存，樣品應(yīng)在指定時(shí)間段進(jìn)行分析，與最初分析的樣品溶液進(jìn)行比較，樣品溶液穩(wěn)定性通常的可接受范圍98%102%，如果溶液不穩(wěn)定，需要考慮溫度（需要冷藏）、避光、以及容器材料（塑料或玻璃）。如果程序認(rèn)為是可以交換的，試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)與中