【正文】 實(shí)用的微球、植入制劑，靶向制劑和特殊劑型包括粉末改性流通細(xì)胞支架。對(duì)藥典裝置配件也可以有所調(diào)整；例如，除了藥典裝置40目以外的溶出籃（例如：10，20或者80目）需要使用，通過充足的數(shù)據(jù)進(jìn)行詳細(xì)的闡明后可以使用。此外，設(shè)備4可用于多劑量劑型，如軟膠囊，beaded products，栓劑劑型，或貯庫型產(chǎn)品，以及懸浮型緩釋劑型。對(duì)于固體口服制劑，裝置2和裝置1使用最多。某些裝置可能需要較少體積的溶解介質(zhì)（例如，100200毫升），優(yōu)選使用的槳法或藍(lán)法。通常情況下，溶出介質(zhì)的體積應(yīng)當(dāng)滿足漏槽條件。有些時(shí)候這些是不夠的。對(duì)于腸溶制劑，酸中釋放度是溶出度的一部分（（711）方法A或者方法B）。這些溶出介質(zhì)在速釋制劑（IR）建立體內(nèi)溶解行為建模方面是非常有用的，特別是這些速釋制劑含有脂溶性的原料藥，并可能有助于理解與消化液的生理構(gòu)成相關(guān)的制劑的溶出動(dòng)力學(xué)。這些溶出介質(zhì)可能包含生理表面活性成分，如牛黃膽酸。當(dāng)交聯(lián)明膠膠囊或明膠包衣的制劑溶出失敗時(shí)，在溶出介質(zhì)中允許使用酶，這同溶出度（711）指導(dǎo)原則一致。當(dāng)滿足漏槽條件后，溶出度結(jié)果能夠更好的反映藥物制劑的質(zhì)量。這種升高的溫度潛在的降低溶液的穩(wěn)定性（降解）。不推薦使用純化水作為溶出介質(zhì)的原因：水的質(zhì)量取決于它的來源，而水的pH值不像緩沖溶液能夠嚴(yán)格控制。在使用HPLC方法進(jìn)行分析時(shí)，從不同來源的聚山梨酯（吐溫）80會(huì)影響它的適用性。其他表面活性劑，如羥丙基β環(huán)糊精，已被用來作為溶出介質(zhì)添加劑來提高難溶性化合物的溶解，美國食品藥品管理局（FDA）溶出度數(shù)據(jù)庫中，已經(jīng)收載含有羥丙基β環(huán)糊精的溶出介質(zhì)（1）。有時(shí)候水溶性介質(zhì)中（酸性水溶液或緩沖溶液）可能添加一定比例的表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉（SDS），聚山梨醇酯，或十二烷基二甲基氧化胺）以提高藥物的溶解度。也可使用其他可供選擇的方法進(jìn)行溶解度測(cè)定。在溶出度試驗(yàn)需要決定溶出介質(zhì)的組成，重要的是要評(píng)估緩沖液和pH值，以及不同的表面活性劑（如果需要）對(duì)藥物的溶解度和穩(wěn)定性的影響。這是通過首先制備一個(gè)合適的標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液。用于USP裝置4的過濾器使用時(shí)需要特別注意，因?yàn)樗麄兪褂迷诹髦校☉?yīng)該是自動(dòng)取樣器中的過濾裝置），不溶顆粒沉積在過濾器，創(chuàng)造流動(dòng)的阻力。此外，從過濾器濾下的溶出物不干擾檢測(cè)也是非常重要的，一般可以通過溶出介質(zhì)過濾前后進(jìn)行比較得知，濾膜是否干擾樣品的測(cè)定。濾膜對(duì)藥物的吸附率依賴于藥物濃度。如果原料藥的粒度很小（例如，微分化顆?；蚣{米顆粒），找到一個(gè)過濾器孔徑濾除這些小顆粒濾膜至今還具有挑戰(zhàn)性。過濾器的選擇是根據(jù)評(píng)價(jià)過程中溶出程序開發(fā)的早期階段，在后期試驗(yàn)中可能需要重新考慮，比如藥品或成分的變化以及輔料質(zhì)量的變化（微晶纖維素粒徑的改變）。如果不把未溶解的藥物和輔料從供試品溶液中去除，那么那些未溶解的藥物顆粒會(huì)繼續(xù)溶解并改變?cè)囼?yàn)結(jié)果，因此，如果取樣管中沒有過濾器，必須對(duì)溶出度樣品立即過濾。對(duì)于一些不同于USP章節(jié)中的設(shè)備和程序均已給出合適的解釋。本指導(dǎo)原則貫穿溶出度測(cè)定的全部過程，并對(duì)方法驗(yàn)證提供了指導(dǎo)和驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。一致性評(píng)價(jià)重磅參考資料：（USP1092）溶出度試驗(yàn)的開發(fā)和驗(yàn)證20151225同時(shí)它還涉及對(duì)普通制劑和緩釋制劑產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行說明。本指導(dǎo)原則的基本框架如下：1. 前期評(píng)估（對(duì)產(chǎn)品開發(fā)以及溶出度方法開發(fā)的前期研究評(píng)估） 濾膜相容性研究（Performing Filter Compatibility） 原料藥在不同溶媒中溶解度和穩(wěn)定性的測(cè)定 選擇溶出介質(zhì)和體積 選擇溶出設(shè)備（槳法和籃法以及其他方法）2. 方法開發(fā) 脫氣 沉降 攪拌 研究設(shè)計(jì) 取樣時(shí)間點(diǎn) 觀察 取樣 清洗 數(shù)據(jù)處理 溶出度試驗(yàn)的評(píng)估3. 分析整理 樣品的處理 過濾 離心 分析過程 光譜分析 HPLC分析4. 程序化 溶出介質(zhì)的準(zhǔn)備 樣品的選擇和取樣時(shí)間的設(shè)計(jì) 取樣和過濾 清洗 使用軟件和計(jì)算機(jī)處理結(jié)果 找出需要驗(yàn)證的存在偏差的過程5. 驗(yàn)證 專屬性/安慰劑的干擾 線性和范圍 準(zhǔn)確度/回收率 精密度試驗(yàn) 重復(fù)性試驗(yàn) 中間精密度試驗(yàn) 重現(xiàn)性試驗(yàn) 耐用性試驗(yàn) 對(duì)照品和供試品的穩(wěn)定性試驗(yàn) 程序化驗(yàn)證6. 接受標(biāo)準(zhǔn) 普通速釋制劑 緩釋制劑 控釋制劑 多重溶出度試驗(yàn) 溶出度結(jié)果的解釋 普通速釋制劑 緩釋制劑 控釋制劑7. 參考文獻(xiàn)1. 前期評(píng)估（對(duì)產(chǎn)品發(fā)展以及溶出度方法開發(fā)的前期研究評(píng)估）在方法開發(fā)之前，對(duì)用以評(píng)價(jià)劑型的溶出行為的濾膜、溶出介質(zhì)、介質(zhì)體積和溶出設(shè)備進(jìn)行篩選是非常重要的。過濾同時(shí)也可去除可能干擾測(cè)定的不溶性輔料。用于溶解試驗(yàn)的過濾器有管路過濾器，過濾盤或frits，濾頭，或針頭式過濾器。過濾可能發(fā)生對(duì)藥物的吸附，并需要進(jìn)行評(píng)估。因此，吸附性應(yīng)在預(yù)期濃度范圍內(nèi)不同濃度樣品溶液進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)要過濾樣品溶液的體積以及樣品溶液中顆粒的量選擇濾膜孔徑。在自動(dòng)化系統(tǒng)的情況下，對(duì)濾膜材料和孔徑大小的過濾器的選擇可以用類似的方式來手動(dòng)過濾。例如，準(zhǔn)備在燒杯中一個(gè)典型溶解的樣品，大力用磁力攪拌器攪拌使藥物溶解完全。在37℃通過測(cè)定不同介質(zhì)中的飽和濃度，用搖瓶溶解法（平衡溶解度）測(cè)定藥物的溶解性，為了平衡藥物和溶出介質(zhì)中緩沖液之間的離子潛在影響，使用鹽酸和氫氧化鈉的混合物對(duì)溶解度進(jìn)行研究；除了典型的緩沖溶液。溶出典型的介質(zhì)可如下（未按照優(yōu)先順序列出）：稀鹽酸，（磷酸鹽或者醋酸鹽），模擬胃或腸液（含有或不含酶）和水。選擇用于溶解度試驗(yàn)的表面活性劑時(shí)應(yīng)涵蓋所有常用種類的表面活性劑，比如陰離子、非離子型和陽離子，當(dāng)已經(jīng)確定一個(gè)合適的表面活性劑時(shí)，應(yīng)對(duì)表面活性劑不同的濃度進(jìn)行研究，以確定達(dá)到漏槽條件所需的最低濃度。通常情況下，表面活性劑的加入量以滿足達(dá)到漏槽條件所需的溶出介質(zhì)體積。反離子或pH值可能會(huì)影響表面活性劑溶液的溶解性或穩(wěn)定性。此外，水的pH每天都變化在運(yùn)行期間也會(huì)改變?nèi)Q于原料藥和輔料。穩(wěn)定性應(yīng)允許有足夠的時(shí)間來完成或重復(fù)分析過程。在適當(dāng)條件下，介質(zhì)不滿足漏槽條件也是可以接受的。在Capsules–Dissolution Testing and Related Quality Attributes（1094）中可以找到發(fā)生交聯(lián)現(xiàn)象和采用酶進(jìn)行方法開發(fā)的研究。這些溶出介質(zhì)也可能含有乳化劑（卵磷脂）和增加滲透壓的組分，比如生理鹽水溶液。溶解動(dòng)力學(xué)的成功模型已經(jīng)發(fā)表，主要用于速釋制劑。制藥針對(duì)于藥物標(biāo)簽中說明在酸中釋放度不得過標(biāo)示量的10%或者在酸液中降解而包有抗酸包衣的藥物。化合物快速降解形成穩(wěn)定的降解物，單獨(dú)監(jiān)測(cè)降解物或與原料藥聯(lián)合監(jiān)控可能比只分析原料藥更適合。在某些情況下，根據(jù)藥物的濃度和漏槽條件，體積可以增加到2到4升之間，使用較大的溶出杯（這種方法的必須有充分的理由）。在這些情況下，非藥典儀器裝置（例如，體積小的設(shè)備）也可以選擇使用。當(dāng)裝置1或裝置2是不適用時(shí)，其他官方裝置可以使用。儀器5（槳盤）和設(shè)備6（旋轉(zhuǎn)缸）是有用的評(píng)價(jià)和測(cè)試的經(jīng)皮給藥形式。必須注意的是籃子必須是均勻的并且滿足711規(guī)定的尺寸要求。2. 方法的開發(fā)一個(gè)正確的設(shè)計(jì)測(cè)試應(yīng)該保證的數(shù)據(jù)穩(wěn)定性（即較低的變異性），并且能夠反映樣品的重大穩(wěn)定性問題。然而，在方法開發(fā)過程中，可以使用較小的樣本量，而操作者也需要作出相應(yīng)的判斷。試驗(yàn)過程觀察往往是有助于查找可變性的原因或者溶出度測(cè)定方法本身是否存在變異性。例如，含量均勻度的差異，工藝不一致，輔料的相互作用或干擾，包衣，膠囊殼老化，穩(wěn)定性放置過程中引起制劑硬化或軟化的干擾源。難溶性藥物對(duì)氣泡的干擾最敏感；因此，檢測(cè)這些類型的產(chǎn)品時(shí)需要脫氣。一旦確定一個(gè)合適的脫氣過程，它應(yīng)該作為溶出方法的一部分記錄下來。確定溶出介質(zhì)是否需要脫氣是必要的，使用藥典技術(shù)中的脫氣方法，如上所述，比較溶出樣品在脫氣和未脫氣的溶出介質(zhì)中的運(yùn)行結(jié)果。脫氣介質(zhì)的操作，比如攪拌或傾倒可以增加大氣氣體的再溶解速率。當(dāng)轉(zhuǎn)移這個(gè)方法時(shí)，應(yīng)使用相同的沉降籃，或者如果使用不同的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)證明兩種不同的沉降籃產(chǎn)生相同的結(jié)果。使用316不銹鋼絲為材料，或其它惰性材料和纏繞的適當(dāng)直徑（如，木塞穿孔器）和缸絲匝數(shù)量以適合膠囊殼的類型。如果沉降籃是手工制作，應(yīng)記錄沉降籃的材料和結(jié)構(gòu)（例如，尺寸，設(shè)計(jì)，線圈數(shù)）。因此，相同的沉降籃大小可能不適合所有的劑型型號(hào)。沉降籃應(yīng)該足夠小，使得膠囊在沉降籃內(nèi)沒有改變方向。如果有合適的理由其他攪拌速度也是可以接受的。如果適用，也可以采用槳法100rpm，尤其是對(duì)于緩釋制劑制劑。如果介質(zhì)中含有表面活性劑，如果溶出介質(zhì)中含有表面活性劑，在氣缸和監(jiān)視器的往復(fù)運(yùn)動(dòng)會(huì)引起起泡。 取樣時(shí)間點(diǎn)對(duì)于速釋制劑，溶出度測(cè)定時(shí)間通常為30~60 min；在大多數(shù)情況下，單點(diǎn)取樣設(shè)計(jì)足夠滿足藥典的控制目的。然而，大多數(shù)產(chǎn)品不屬于這一分類。對(duì)于溶出速度較慢的產(chǎn)品，60分鐘后的時(shí)間點(diǎn)可能是有用的。因此，在早期增加時(shí)間點(diǎn)檢查可能是有用的。最后的時(shí)間點(diǎn)的選擇是為了反映在開發(fā)過程中產(chǎn)生的藥物釋放曲線。酸中釋放時(shí)間通常是2小時(shí)，與速釋制劑在緩沖液中釋放時(shí)間類似。為了獲得一個(gè)無窮大點(diǎn)，在運(yùn)行結(jié)束后（一般是最后一個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)）增加槳或籃轉(zhuǎn)速，并維持一段時(shí)間（通常是15~60分鐘），在這段時(shí)間后，取樣測(cè)定。繪制草圖、拍攝照片或錄像記錄觀測(cè)結(jié)果，對(duì)那些不能夠?qū)崟r(shí)觀察溶出度試驗(yàn)的人來說是有用的。通常觀察到的現(xiàn)象包括，但不限于以下內(nèi)容：①顆粒在整個(gè)容器內(nèi)分布不均。在評(píng)估是否需要溶出介質(zhì)脫氣會(huì)進(jìn)行這些觀察。⑥尤其在溶出介質(zhì)表面，存在大量的漂浮顆?；驂K狀物。⑩膠囊殼完全溶解或片劑崩解所需的時(shí)間。樣品的位置必須符合711 規(guī)定。補(bǔ)液中，在計(jì)算中使用的體積保持不變，在整個(gè)時(shí)間點(diǎn)，但有一些藥物的物質(zhì)撤回每一個(gè)樣品，將需要在計(jì)算中。攪拌元件的表面和金屬鎖的注射器可能是干擾的來源，準(zhǔn)確的采樣。溶解介質(zhì)和/或產(chǎn)品的變化需要清洗的需要。如果采取多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，在早期的時(shí)間點(diǎn)的藥物的總清除量應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，并可能是部分溶解的量的計(jì)算，如果認(rèn)為重要。溶出結(jié)果可以用累積溶出率或分?jǐn)?shù)率進(jìn)行表述。對(duì)于大多數(shù)藥典溶出度測(cè)定，溶出速率指定時(shí)間點(diǎn)表示為相對(duì)于標(biāo)示量的百分比。這種類型很容易地觀察到在恒定體積溶解系統(tǒng)，如設(shè)備1或設(shè)備2，或裝置4在閉環(huán)配置。理想的溶出方法不會(huì)有不可接受的變異性，并且能夠?qū)⒉粫?huì)貢獻(xiàn)一個(gè)不可接受的程度的變異，并且在溶出度值低于85%應(yīng)有足夠的取樣點(diǎn)。10%~20%的變化）溶出曲線。最終的目標(biāo)是了解釋放機(jī)制，并確定是溶出度方法是否可以顯示藥物產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變化。在第5節(jié)，將詳細(xì)描述方法驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。此外，樣品可能需要稀釋至方法線性范圍內(nèi)的測(cè)定濃度。然而，分離可能是不可能的或需要的不是必需的，在一些情況下，在原位測(cè)量的方法，如纖維光學(xué)或電化學(xué)測(cè)定方法可能是有用的。離心