【正文】 準確度/回收率 精密度試驗 重復性試驗 中間精密度試驗 重現性試驗 耐用性試驗 對照品和供試品的穩(wěn)定性試驗 程序化驗證6. 接受標準 普通速釋制劑 緩釋制劑 控釋制劑 多重溶出度試驗 溶出度結果的解釋 普通速釋制劑 緩釋制劑 控釋制劑7. 參考文獻1. 前期評估（對產品發(fā)展以及溶出度方法開發(fā)的前期研究評估）在方法開發(fā)之前，對用以評價劑型的溶出行為的濾膜、溶出介質、介質體積和溶出設備進行篩選是非常重要的。用于溶解試驗的過濾器有管路過濾器，過濾盤或frits，濾頭，或針頭式過濾器。因此，吸附性應在預期濃度范圍內不同濃度樣品溶液進行評估。在自動化系統(tǒng)的情況下，對濾膜材料和孔徑大小的過濾器的選擇可以用類似的方式來手動過濾。在37℃通過測定不同介質中的飽和濃度，用搖瓶溶解法（平衡溶解度）測定藥物的溶解性，為了平衡藥物和溶出介質中緩沖液之間的離子潛在影響，使用鹽酸和氫氧化鈉的混合物對溶解度進行研究；除了典型的緩沖溶液。選擇用于溶解度試驗的表面活性劑時應涵蓋所有常用種類的表面活性劑，比如陰離子、非離子型和陽離子，當已經確定一個合適的表面活性劑時，應對表面活性劑不同的濃度進行研究，以確定達到漏槽條件所需的最低濃度。反離子或pH值可能會影響表面活性劑溶液的溶解性或穩(wěn)定性。穩(wěn)定性應允許有足夠的時間來完成或重復分析過程。在Capsules–Dissolution Testing and Related Quality Attributes（1094）中可以找到發(fā)生交聯(lián)現象和采用酶進行方法開發(fā)的研究。溶解動力學的成功模型已經發(fā)表，主要用于速釋制劑?；衔锟焖俳到庑纬煞€(wěn)定的降解物，單獨監(jiān)測降解物或與原料藥聯(lián)合監(jiān)控可能比只分析原料藥更適合。在這些情況下，非藥典儀器裝置（例如，體積小的設備）也可以選擇使用。儀器5（槳盤）和設備6（旋轉缸）是有用的評價和測試的經皮給藥形式。2. 方法的開發(fā)一個正確的設計測試應該保證的數據穩(wěn)定性（即較低的變異性），并且能夠反映樣品的重大穩(wěn)定性問題。試驗過程觀察往往是有助于查找可變性的原因或者溶出度測定方法本身是否存在變異性。難溶性藥物對氣泡的干擾最敏感；因此，檢測這些類型的產品時需要脫氣。確定溶出介質是否需要脫氣是必要的，使用藥典技術中的脫氣方法，如上所述，比較溶出樣品在脫氣和未脫氣的溶出介質中的運行結果。當轉移這個方法時，應使用相同的沉降籃，或者如果使用不同的設計，應當證明兩種不同的沉降籃產生相同的結果。如果沉降籃是手工制作，應記錄沉降籃的材料和結構（例如，尺寸，設計，線圈數）。沉降籃應該足夠小，使得膠囊在沉降籃內沒有改變方向。如果適用，也可以采用槳法100rpm，尤其是對于緩釋制劑制劑。 取樣時間點對于速釋制劑，溶出度測定時間通常為30~60 min；在大多數情況下，單點取樣設計足夠滿足藥典的控制目的。對于溶出速度較慢的產品，60分鐘后的時間點可能是有用的。最后的時間點的選擇是為了反映在開發(fā)過程中產生的藥物釋放曲線。為了獲得一個無窮大點，在運行結束后（一般是最后一個取樣時間點）增加槳或籃轉速，并維持一段時間（通常是15~60分鐘），在這段時間后，取樣測定。通常觀察到的現象包括，但不限于以下內容：①顆粒在整個容器內分布不均。⑥尤其在溶出介質表面，存在大量的漂浮顆?；驂K狀物。樣品的位置必須符合711 規(guī)定。攪拌元件的表面和金屬鎖的注射器可能是干擾的來源，準確的采樣。如果采取多個時間點，在早期的時間點的藥物的總清除量應進行評估，并可能是部分溶解的量的計算，如果認為重要。對于大多數藥典溶出度測定，溶出速率指定時間點表示為相對于標示量的百分比。理想的溶出方法不會有不可接受的變異性，并且能夠將不會貢獻一個不可接受的程度的變異，并且在溶出度值低于85%應有足夠的取樣點。最終的目標是了解釋放機制，并確定是溶出度方法是否可以顯示藥物產品的關鍵質量屬性的變化。此外，樣品可能需要稀釋至方法線性范圍內的測定濃度。離心離心處理樣品是不優(yōu)選的，具體原因有以下幾個方面：在固體顆粒除去之前，藥物溶解可以繼續(xù)發(fā)生，是藥物的溶出濃度增大，并且離心的動力也可能導致增加溶解的藥物顆粒。目前的高效液相色譜系統(tǒng)采用自動進樣器，提高了自動化。檢測波長選擇必須基于樣物溶液吸收光譜。纖維光學作為采樣測定方法，通過適當的驗證，是一種選擇。在一些情況下，為了改善峰形，樣品可以用流動相稀釋，以改善峰形。脫機分析是指將樣品去除溶出儀，然后進行后續(xù)的分析（最典型的為高效液相色譜法），分析過程中消耗掉樣品。物理穩(wěn)定性主要是沉淀、重結晶或者相分離，也應該防止發(fā)生。取樣和過濾自動化是代替手動取樣的一種實用的方法，尤其是對于多個取樣點的試驗。藥典設備1和設備2的采樣區(qū)的位置是中途從攪拌元件頂部到介質表面，根據介質的體積，取樣針應從取樣區(qū)進行取樣。當后續(xù)樣品受殘留或先前取樣的條件的影響，可能會發(fā)生交叉污染；第一個樣品或條件的影響傳遞到第二樣品。有可能對任何種類的材料或設備結構（例如，玻璃或特定的聚合物）的有限選擇不能給出建議。溶出物可能與分析程序干擾。本章節(jié)討論的溶出試驗的驗證包括兩個部分，即溶出過程的驗證和數據分析的驗證。本章節(jié)的驗證標準只有作為指導，因此不同產品的驗證標準也會有所不同。值得注意的是：緩釋產品，一個成品劑型版本的安慰劑可能比共混物更合適，因為這安慰劑配方比各種輔料簡單的混合物更能反映更能反映出制劑釋放不同輔料的方式。另外解決的方法是不管其他活性成分或者降解產物是否存在，其對主要成分的干擾均不得超過2%。特別地，盡可能從常規(guī)庫（mon stock）中制備溶液。多規(guī)格制劑括號法或矩陣化是一種有效的方法。這種評估通常在制劑開發(fā)后完成，需要完整的方法學驗證。但如果這種批次的不可獲得測，可用活性成分加安慰劑進行中間精密度研究。耐用性評估，評估溶出條件做一下小的、有意的改變溶出條件的影響，通常是在制劑開發(fā)出來以后進行，需要進行充分的方法學驗證。自動化的方法可以增加精密度和重復性，但可能會引入偏差，特別是取樣探針和樣品序列保證注意可能發(fā)生錯誤的地方，偏差描述在（711）中，比如，保留取樣針、通過攪拌元件軸（空心軸采樣）、或者光纖維進樣，都應該進行驗證，自動進樣其他方面的驗證包括夾帶的殘留藥物、探針內的殘留影響、藥物吸附、清洗和/或清洗周期。可接受標準可以用于特定產品、也可以使用其他統(tǒng)計方法和范圍。雖然在劑型開發(fā)過程中收集到的釋放數據和穩(wěn)定性數據，通常記錄的溶出曲線圖或者在指定時間的溶出度，比如在10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘和60分鐘，或在145和60分鐘。但這個持續(xù)時間是可以變化的，這取決于藥物產品。在第一階段試驗中，根據可用的批次數據建立的可接受標準（19,20）。 例如，美國藥典專論的左甲狀腺素鈉片和泮托拉唑鈉緩釋片提供了四種溶出試驗（22,23）。如果200mg標示量的即時釋放片的Q值（LC）80%，時間點是30分鐘，然后（170mg）標示量的每個片子在30分鐘的NLT85%。如果通過A2級標準，所有12個劑型在酸階段的平均值是NMT 10％溶出度，如果每片溶出度不超過25％。時間（h）溶出度數值12444%456%76%8NLT85%在濃度1（L1）分析了6片，如果沒有1片的可接受標準在規(guī)定的范圍之外。符合L3標準，如果滿足這五個條件：24片的平均值在每個所述范圍，在最后時間點NLT在所述范圍點。24片的NMT2都低于規(guī)定數額，在最終測試時間點標示含量10％。驗收標準得到滿足，如果沒有1片在每個規(guī)定的范圍之外，并每個值不小于在最后的時間點指定的百分比。在酸性階段根據藥物溶解度制定的備用標準是合理的。通過s2的可接受標準，12片的平均值必須等于或大于Q值（LC80%，在上面的例子中160mg），沒有片子少于Q15%（LC 80%，在上面的例子中130mg）.如果這些標準都不能滿足，那么在濃度3或（S3）用另外12片進行測試。在不同測試階段，有助于應用標準對這些釋放模式進行討論并用實例進行擴展說明。第二（L2）和第三（L3）階段的可接受標準是使用表2中L1標準衍生的711。延長釋放的溶出度試驗通常和即時釋放和延遲釋放的的方法通常相似，所不同的是測試的持續(xù)時間較長，藥典規(guī)定至少三個時間點（20）。溶出試驗的規(guī)定限度用Q表示，表示為在指定時間藥物溶出的百分比。包含表面活性劑和脂質的溶出介質也需要另外進行驗證。因此，材料的任何變化需要證明適應性，這些變化影響驗證的屬性。重復性數量（通常3或6）取決于于中間精密度，所有的曲線點應進行評估.選擇的改變參數取決于溶解過程和分析類型，所述的參數包括介質組合物（例如，緩沖液、表面活性劑濃度、pH、脫氣），體積、攪拌速度、采樣時間和溫度。同一批次質量特征較好的制劑的溶出試驗可以由同一實驗室至少兩個不同的分析人員進行，每個分析人員制備標準溶液和介質和依據下面的定義的提取和定量程序進行。鼓勵實驗室的使用矩陣設計對中間精密度進行評估，因為對于單因素試驗會更清楚地觀察到相互作用影響。需要對不超過10%這個限度進行驗證。線性范圍內包括最低點和最高點在內的所有濃度，均應證明有一定的精密度和準確度，并且被記錄在報告中。線性一般通過制備系類藥物溶液測定建立，藥物濃度范圍為低于藥物溶出釋放過程中的最低點濃度至高于藥物溶出釋放過程中最高點的濃度。按照供試品溶液處理方法處理的空白溶出介質，在分析波長處測定吸光度進行評估。驗證試驗應該在相應的時間段進行開展。數據分析的驗證包括專屬性、線性和范圍、精密度、準確定/回收率、耐用性和對照品溶液和供試品溶液的穩(wěn)定性。，自動系統(tǒng)有具體的清潔問題。通常用于溶出試驗的分光分析程序的干擾，較少關注的。溶出介質包含表面活性劑或脂質可能會出現一些問題。取樣量取決于管路、比色皿和其他設備的死體積，必須進行相應的調整。樣品溶液從溶出儀中取走后，可以不回收至溶出儀中（消耗取樣）或者返回至溶出儀中（循環(huán)取樣）。自動化操作需要報告藥典規(guī)定的儀器儀器偏差，如清洗或者更換介質遺留在管路中的殘留，并且非藥典標準化操作的步驟必須進行驗證。溶出度測定的自動化有很多方式和層級。如果目標峰響的應解決不好，溶劑的較大干擾可能影響響應的準確度和精確。對于輔料有干擾的情況，可以選用多波長進行分析：吸光度從賦形劑在分析的波長可以通過波長處吸光度最小的藥物從吸收度比值確定。光譜分析直接分光光度法分析可以采用手動操作。離心法可以證明是有用的，在方法開發(fā)的過濾材料的適用性評價。根據產品特性的要求，其他類型的處理方式也是存在的。用于測定溶出過程中藥物溶出量的處理和分析過程，稱為“分析整理”。有很多挑戰(zhàn)方法靈敏度的方法。作為一個累積溶出率的例子。在與原位檢測的閉環(huán)配置的裝置4進行溶解試驗提供了一個方便的控制的介