【正文】 Klaus Mosbach Molecular imprinting: Synthetic materials as substitutes for biological antibodies and receptors [J] 2008(03) doi:[45] Lars I Andersson [J] 2000(01) doi:(99)004326[46] 亮菌甲素注射液致變態(tài)反應(yīng)2例[J]。中國(guó)藥業(yè)。Zhu M Recent advances in applications of liquid chromatographytandem mass spectrometry to the analysis of reactive drug metabolites [J] 2009(01) doi:[38] 王怡。中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志。亮菌甲素治療黃疸型肝炎234例療效觀察[J]。國(guó)務(wù)院令第360號(hào)，2002.[23] 李云龍．關(guān)于社會(huì)主義初級(jí)階段藥品監(jiān)督及其技術(shù)監(jiān)督問題[J].中國(guó)藥事， (9)：661665.[24] 推動(dòng)藥檢事業(yè)全面協(xié)調(diào)發(fā)展[J].,22(3)：179184[25] 亮菌制劑研究概況 [J] 中醫(yī)藥臨床雜志2010(5)[26] 亮菌甲素治療慢性乙型肝炎高膽紅素血癥臨床分析 [J] 西部醫(yī)學(xué)2005(5)[27] 亮菌研究的現(xiàn)狀與展望 [J] 安徽大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）2007(1)[28] Shah V P。第五部分1. 近期已完成的投資額：報(bào)告年度201205152011123120110630投資活動(dòng)產(chǎn)生的現(xiàn)金流量收回投資收到的現(xiàn)金3,460,21,579,45,259,取得投資收益收到的現(xiàn)金10,842,13,685,5,526,處置固定資產(chǎn)、無形資產(chǎn)和其他長(zhǎng)期資產(chǎn)收回的現(xiàn)金凈額10,315,23,487,371,處置子公司及其他營(yíng)業(yè)單位收到的現(xiàn)金凈額14,568,收到其他與投資活動(dòng)有關(guān)的現(xiàn)金63,100,6,294,35,345,投資活動(dòng)現(xiàn)金流入小計(jì)87,248,71,248,89,553,購(gòu)建固定資產(chǎn)、無形資產(chǎn)和其他長(zhǎng)期資產(chǎn)支付的現(xiàn)金65,245,96,003,62,580,投資支付的現(xiàn)金42,978,104,983,52,219,取得子公司及其他營(yíng)業(yè)單位支付的現(xiàn)金凈額211,754,支付其他與投資活動(dòng)有關(guān)的現(xiàn)金25,690,3,173,投資活動(dòng)現(xiàn)金流出小計(jì)194,850,8,351,118,623,投資活動(dòng)產(chǎn)生的現(xiàn)金流量?jī)纛~46,575,77,673,27,041,2. 估算本項(xiàng)目在執(zhí)行期內(nèi)的計(jì)劃新增投資： 項(xiàng)目在執(zhí)行期內(nèi)的計(jì)劃新增投資 5000萬元3. 新增資金的籌劃資金的籌劃需要找到合作公司，需要他們投資一部分資金，剩下的要向銀行貸款4. 資金使用計(jì)劃資金使用計(jì)劃 2000萬元廠房擴(kuò)建、機(jī)器、設(shè)備等配備費(fèi)用1000萬元生產(chǎn)準(zhǔn)備工作、人員培訓(xùn)費(fèi)用1000元生產(chǎn)成本費(fèi)用1000萬元 期間費(fèi)用第六部分1. 產(chǎn)品成本分析l 制造成本 藥品價(jià)格與藥廠生產(chǎn)藥品的制造成本有關(guān)，在大型的研究型的藥廠，一般生產(chǎn)成本不到藥品價(jià)格的一半。3. 其他問題的解決方案：本公司已經(jīng)獲得國(guó)家的品準(zhǔn)許可。f)包裝班長(zhǎng)應(yīng)核對(duì)領(lǐng)取的包裝材料準(zhǔn)確無誤后才能通知包裝人員開始包裝。d)操作結(jié)束：▼由專人將多領(lǐng)的紙盒、說明書、紙箱等回收、整理辦理退庫(kù)。▼將已裝產(chǎn)品盒子按規(guī)定方向整齊裝入已印批號(hào)及箱號(hào)的對(duì)應(yīng)紙箱內(nèi)。d) 說明書實(shí)行專人專柜管理，說明書領(lǐng)用數(shù)應(yīng)與使用數(shù)、剩余數(shù)、銷毀數(shù)之和相符。c) 由專人按包裝指令領(lǐng)取說明書，說明書上的文字內(nèi)容必須嚴(yán)格核對(duì)無誤后。h) 紙箱印批結(jié)束，進(jìn)行清場(chǎng)清潔操作。d) 紙盒按標(biāo)簽管理辦法進(jìn)行嚴(yán)格管理，領(lǐng)用數(shù)應(yīng)與使用數(shù)、剩余數(shù)、銷毀數(shù)之和相符。f) 紙盒印批過程中操作人員隨時(shí)檢查印批質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)不合格品立即撿出，根據(jù)印批質(zhì)量情況，及時(shí)對(duì)印批機(jī)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，確保紙盒印批質(zhì)量符合規(guī)定。c) 貼簽試機(jī)時(shí)應(yīng)雙人核對(duì)標(biāo)簽印字的批號(hào)、有效期與生產(chǎn)指令一致。e) 按正常速度貼簽印字。b)。d)藥品從軋蓋間傳至燈檢臺(tái)，進(jìn)行燈檢操作。(2)工藝條件a)軋蓋操作在A/C級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。b)與相鄰潔凈凈度級(jí)別低的房間靜壓差≥5Pa、相對(duì)濕度4565﹪、溫度1826℃。c)檢查凍干箱擱板升降系統(tǒng)正常。c)確認(rèn)凍干機(jī)運(yùn)行正常，啟動(dòng)主機(jī)電源。l)進(jìn)箱人員將溫度探頭以75﹪的酒精消毒，已滅菌的絲綢抹布擦拭干凈后，按規(guī)定位置固定探頭，經(jīng)QA人員核對(duì)無誤，關(guān)緊凍干箱門。以除菌藥液排盡灌裝系統(tǒng)內(nèi)空氣，取排出的藥液測(cè)可見異物度、細(xì)菌內(nèi)毒素。i)A/B級(jí)潔凈區(qū)使用后的器具按規(guī)定及時(shí)清洗，于180℃，干熱滅菌120分鐘，于24小時(shí)內(nèi)備用。b)環(huán)境條件：溫度18～26℃；相對(duì)濕度45～65﹪；與相鄰潔凈度級(jí)別低房間靜壓差≥5Pa。d)按工藝卡住配缸中加入適量的溶劑。c)稱量前首先應(yīng)校正稱量器具，稱取所需原輔料置入經(jīng)處理的不銹鋼桶中加蓋備用。d)生產(chǎn)過程中，崗位操作人員每間隔一段時(shí)間對(duì)玻璃瓶外觀、可見異物等進(jìn)行質(zhì)量檢查。c),。d)開啟洗瓶機(jī)，并空機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)（轉(zhuǎn)換規(guī)格適應(yīng)先換規(guī)格條件），調(diào)試設(shè)備至正常運(yùn)行。c)瓶子進(jìn)入車間外清間，去除外包裝，在物凈間用濕抹布將包裝表面的浮沉擦去，再經(jīng)傳遞窗紫外消毒15分鐘，關(guān)閉紫外燈再傳入玻璃洗滌滅菌崗位。用濕抹布擦拭鋁蓋清洗機(jī)及烘箱的內(nèi)外壁至無污物、油跡。l 鋁蓋滅菌：（1）操作過程：a)操作人員按規(guī)定穿戴好工作服，按潔凈區(qū)人員進(jìn)出凈化程序進(jìn)入鋁蓋滅菌操作間。h)檢查膠塞可見異物符合規(guī)定后置局百級(jí)層流膠塞存放處密封備用。（7）注射用水、純化水、蒸汽、壓縮空氣處正常供應(yīng)狀態(tài)。亮菌甲素的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)是與其他要比較副作用小、不良反應(yīng)少；競(jìng)爭(zhēng)劣勢(shì)是由于齊二藥事件，使得人對(duì)于亮菌甲素產(chǎn)生了一定的排斥作用。 　　 急性膽系感染、膽道梗阻 、 孕婦 ?????????及哺乳期婦女。 　如果必須服用上述藥品， ?????應(yīng)在服用該藥前 ??????????兩小時(shí)或在服藥后兩小時(shí)服 ??????用 ????????????熊去 ?????????????氧膽酸膠囊。藥物相互作用可能是由于膽固醇的分散和液體晶體的形成 ??????，而使膽固醇結(jié)石逐漸溶解。按體重一次10mg/kg ?????????溶石治療：一般需6～24個(gè)月，服用12個(gè)月后結(jié) ????????石未見變小者，停止服用。用法用量療效5. 市場(chǎng)潛力：今后，對(duì)亮菌甲素的研究我們認(rèn)為可能有以下的趨勢(shì)：(1)研究重點(diǎn)將在亮菌生物活性物質(zhì)的生物合成與發(fā)酵條件的相關(guān)性．生物活性物質(zhì)表達(dá)的量與發(fā)酵條件和基物密切相關(guān)．在一定發(fā)酵條件和基物中可能產(chǎn)生新的生物活性物質(zhì)．因此，應(yīng)加強(qiáng)亮菌生物活性物質(zhì)的生物合成與發(fā)酵條件的相關(guān)性的研究．(2)在藥理學(xué)方面將會(huì)加強(qiáng)急慢性膽囊炎發(fā)作、急慢性肝炎、膽道感染、胃炎、腸炎引起的腹脹、腹痛等治療方面的研究．亮菌用于治療急性膽道感染、病毒性肝炎顯示出其良好的應(yīng)用前景，因此，應(yīng)加強(qiáng)這方面的研究．另外，隨著人們生活水平的提高，對(duì)急慢性肝炎、急性膽囊炎、慢性膽囊炎急性發(fā)作、其他膽道疾病并發(fā)急性感染、慢性胃炎等． 非常重視，因此，開發(fā)和研究治療膽道感染、胃炎、腸炎的藥品也是一個(gè)具有誘人前景的領(lǐng)域．(3)研究最佳的有效活性部位，分析其組成及成分，并進(jìn)一步對(duì)聚分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以提高其藥理學(xué)作用．構(gòu)效關(guān)系的研究將引起重視．以上問題的解決將會(huì)使亮菌的活性成分更加明確，更有利于亮菌甲素的臨床應(yīng)用和深入開發(fā)．亮菌甲素的開發(fā)和應(yīng)用前景將是十分美好的．相信在不久的將來，隨著對(duì)亮菌研究的不斷深入，將會(huì)有更多、更好的亮菌產(chǎn)品面世，亮菌將進(jìn)一步造福于人類．展望今后市場(chǎng)，因?yàn)槟懙兰膊∈悄壳皣?guó)內(nèi)外最常見的多發(fā)病，目前全世界膽道疾病發(fā)病率約占人口總數(shù)的10%左右，因此，亮菌甲素市場(chǎng)銷售還有一定的發(fā)展空間。目前，亮菌甲素片劑和注射劑已進(jìn)入南京市公費(fèi)醫(yī)療藥品報(bào)銷范圍，在零售藥店也開始有銷售。20世紀(jì)80年代時(shí)，其年產(chǎn)量?jī)H有幾十公斤，到90年代才上升到100多公斤，1999年產(chǎn)量達(dá)到250公斤，目前為300多公斤。中國(guó)制造業(yè)由于缺乏核心技術(shù)，貼牌生產(chǎn)仍然是“中國(guó)制造”普遍的生存模式。2. 產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)壽命期，目前處于壽命期的階段 ：1980年是概念引入期，1985年是初步發(fā)展期，1993年是下滑與迷茫期，2004年是快速發(fā)展期，2010年之后是穩(wěn)定發(fā)展期。對(duì)家犬膽管十二指腸聯(lián)接處的括約肌起松弛作用,又能降低十二指腸怯力。 禁忌：對(duì)本品過敏者禁用。理 號(hào)：CN1415292公開(公告)日： 主 號(hào)：申亮菌甲素，學(xué)名假密環(huán)菌甲素(Armillarisinum A)，是一種新的香豆類化合物，系從亮菌中提取的有效成分之一， 2Ｈ1 0Ｏ5，化學(xué)名為3乙?；?羥甲基7羥基香豆素，熔點(diǎn)245℃.亮菌甲素的結(jié)構(gòu)式是：分 子 式：C12H10O5 化學(xué)名：3一乙?；?一羥甲基一7一羥基香豆素3．說明項(xiàng)目的技術(shù)來源、合作單位情況、說明項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)的歸屬情況：申（滅菌要求是殺滅微生物,以保證用藥安全,同時(shí)避免藥物的降解,以免影響藥效。工作服應(yīng)定期清洗,更換。在使用時(shí)，需要加入溶媒（如水），將藥物溶解成溶液再用于注射或輸液治療疾病。注冊(cè)資本：人民幣 萬 公司成立時(shí)間：2007 公司注冊(cè)地： 山西/運(yùn)城 企業(yè)類型：有限責(zé)任公司(自然人投資或控股) 法定代表人： 蘭亞朝2. 資金實(shí)際到位情況：項(xiàng)目 數(shù)值 單位 備注 實(shí)際到位資本 萬元 貨幣單位均為人民幣，下同 其中現(xiàn)金到位 萬元 　 無形資參展股份比例 　 3. 目前主要股東情況：股東：蘭亞朝出資形式：現(xiàn)金出資額：股份比例：45﹪ 手　機(jī)：13835994000傳　真：03593032286網(wǎng)　址：公司集科研、中試、生產(chǎn)為一體，具備強(qiáng)勁的科研開發(fā)和成果轉(zhuǎn)化能力。公司生產(chǎn)設(shè)備先進(jìn)，為合成高質(zhì)高效的原料藥提供了堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)；檢測(cè)設(shè)備完善，采用高效液相色譜儀、氣相色譜儀、紅外分光光度計(jì)、紫外分光光度計(jì)、分析天平等分析儀器，對(duì)生產(chǎn)出的產(chǎn)品完全按照即定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)。管理人員50人，生產(chǎn)人員280人，銷售人員180人，技術(shù)開發(fā)人員70人。其質(zhì)量要求見《中國(guó)藥典》,～,％,熱原檢查應(yīng)符合規(guī)定,應(yīng)于制備后12h內(nèi)使用。l 配液,按生產(chǎn)工藝進(jìn)行配液l 過濾,將配置完成的藥液過濾,除去其中所含的雜質(zhì)。按批包裝指令領(lǐng)取包裝材料。際 申 請(qǐng)：國(guó)機(jī)構(gòu)： 沈陽(yáng)杰克專利事務(wù)所代（3）本項(xiàng)目所在地?fù)碛胸S富的資源、穩(wěn)定的電力資源和勞動(dòng)力資源，項(xiàng)目所在地環(huán)境保護(hù)較好，是建設(shè)項(xiàng)目的較好地點(diǎn)。此外，還可用于治療慢性胃炎。我國(guó)膽道系統(tǒng)結(jié)石患者約占同期總住院人數(shù)的１１．５％［１－２］?，F(xiàn)要求各市（地）局接到本通知后，立即將停止銷售、使用齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的“亮菌甲素注射液”的通知傳達(dá)到各銷售、使用單位，并將通知內(nèi)容通告同級(jí)衛(wèi)生行政管理部門，嚴(yán)防該企業(yè)此品種被繼續(xù)使用。據(jù)分析，造成這一狀況的主要原因一是企業(yè)的宣傳和市場(chǎng)推廣不夠，二是銷售地區(qū)范圍較小，沒有在全國(guó)廣泛推廣。如今，在我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)上利膽類藥物的品種不多，西藥只有10多種，且大都是已應(yīng)用多年的老藥，臨床效果都不甚理想。元 ?????一般服用10~14 ??л??天，遵從醫(yī)囑 ??????????????決定是否繼續(xù)服藥。藥理作用 ψ??????可能是由 ?????于膽固醇的分散和液體晶體的 ?????????????形成，而使膽固醇結(jié)石逐漸溶解。不良反應(yīng)禁忌癥 ??????（ 3）本品不能溶解膽色素結(jié)石、 ????????????混合結(jié)石及不透X線的結(jié) 石。 　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】本品FDA分類屬B類藥 ??????物 ???????????，孕婦及哺乳期婦女慎用 ?????????。（4）準(zhǔn)備好干燥、潔凈的接藥及包藥用具和生產(chǎn)用的包裝材料。e)檢查水、電、汽、設(shè)備等應(yīng)正常。、。f)將鋁蓋裝于不銹桶中（不能超過容積的50%）加入注射用水浸泡15分鐘，漂洗2—3次，每次不低于5分鐘，洗好的鋁蓋放入已準(zhǔn)備好不銹鋼盤中，放在烘箱中在121℃烘干90分鐘。e)用于裝鋁蓋的不銹鋼盤應(yīng)用洗潔精刷洗，以純化水沖洗干凈，方可使用。l 洗瓶：（1）操作過程：a)操作人員按規(guī)定穿戴好工作服，按潔凈區(qū)人員進(jìn)出凈化程序進(jìn)入洗瓶操作間。（2）工藝條件：a)本崗位在C級(jí)潔凈區(qū)。l 查瓶：（1）操作過程：a)操作人員按規(guī)定穿戴好工作服，按潔凈區(qū)人員進(jìn)出凈化程序進(jìn)入操作間。l 原輔料：（1）原輔料的領(lǐng)用與稱量：a)工藝員按生產(chǎn)技術(shù)部下達(dá)的生產(chǎn)指令到倉(cāng)庫(kù)領(lǐng)取已檢驗(yàn)合格的物料。l 配液：(1)操作過程：a)操作人員按規(guī)定穿戴好