【正文】 主要工藝包括 三級(jí)發(fā)酵、酸化、過(guò)濾、脫色、結(jié)晶、干燥等 ，并確定了各個(gè)車間的工藝流程圖 。 ⑦ 本車間與其他車間在總平面圖上的位置合理，力求使它們之間輸送管線最短，聯(lián)系最快 ⑧ 考慮建設(shè)地區(qū)的氣象、地質(zhì)、水文等條件。 流出脫色罐的管道 V=288m3，操作時(shí)間為 40min， 物料體積流量 smQ /)60/40(3 6 0 0 2 8 8 3??? 發(fā)酵液流速取 v=1m/s，排料管截面積 mvQS ???料 管徑 mSd 8 8 ??? 料 故選用不銹鋼焊接鋼管取 φ4505，其內(nèi)徑 440mm390mm。 smQ /10* 17 35???? 發(fā)酵液流速取 v=1m/s，排料管截面積 255 10* 10* mvQS ?? ???料 管徑 mmSd 8 10* 8 5 ??? ?料 取不銹鋼焊接鋼管 φ12，其內(nèi)徑 9mm，適用。 利用液體流速計(jì)算管徑 管徑的計(jì)算主要又流速確定，通常狀態(tài)下流速范圍如下 流體的種類及情況 常用流速范圍 /(m/s) 流體的種類及情況 常用流速范圍 /(m/s) 水及一般流體 13 飽和水蒸氣 粘度 較大的液體 800KPa 4060 低壓氣體 815 300KPa 2040 易燃易爆低壓氣體 8 過(guò)熱水蒸氣 3050 壓力較高氣體 1525 真空操作下氣體 10 土霉素工藝管路設(shè)計(jì) 發(fā)酵罐 (三級(jí)罐 )的接管設(shè)計(jì) 通氣管 大罐的通氣量為 (， 20℃ )，體積為 102 m3，通風(fēng)量 北京化工大學(xué)制藥工藝設(shè)計(jì)（論文） 29 smmQ / in/ 3339。 液氨儲(chǔ)罐 加入的液氨體積為 ，考慮裝料系數(shù)為 ，實(shí)際需要體積為 ，則選用公稱容積為 50m3 的儲(chǔ)液罐即可滿足要求，結(jié)晶時(shí)間為 8 小時(shí)，屬間歇操作，則每天只一次，因此只需 1 個(gè)罐。 補(bǔ)料罐 全料罐 每罐三級(jí)發(fā)酵需要 32m3 的全料， 且有 7 個(gè)發(fā)酵罐均連續(xù)操作， 考慮裝料系數(shù)為 ， 32*7/=320 m3 故選用公稱容積為 100m3 的儲(chǔ)罐，故選取 4 個(gè)全料罐。 0 2**24 1 9 4* 39。結(jié)果表明，在控制發(fā)酵液酸化 pH 值 、黃血鹽鈉加量 %、黃血鹽鈉和硫酸鋅配比 3： 結(jié)晶溫度等條件，找到了一個(gè) 較為適宜的發(fā)酵液預(yù)處理和結(jié)晶工藝，在結(jié)晶時(shí)間砂土孢子 斜面孢子 孢子培養(yǎng) ℃ 45 天 種子培養(yǎng) 30℃ 38h 一級(jí)種子培養(yǎng)液 種子擴(kuò)大培養(yǎng) 30℃ 48h 發(fā)酵 30℃ 194h 1： 補(bǔ)加液氨 濕晶體 旋風(fēng)干燥 土霉素堿成品 發(fā)酵液 酸化 %g/ml 草酸調(diào) ZnSO4 % 黃血鹽 % 酸化液 稀釋 200%v/v 稀釋液 板框過(guò)濾 濾液 樹脂脫色 1222 樹脂 脫色液 結(jié)晶 12%氨水 調(diào) 2830℃ 結(jié)晶液 分離洗滌 用濾后水淋洗再甩干 北京化工大學(xué)制藥工藝設(shè)計(jì)（論文） 14 僅為 47min 的情況下，可明顯改善土霉素晶型，使晶體粒度分布均勻，產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量得到進(jìn)一步提高 [1]。現(xiàn)多采用板框式過(guò)濾機(jī)。 在整個(gè)過(guò)程中，需要不斷通氣和攪拌，維持一定的罐溫和罐壓，并隔一段時(shí)間取樣進(jìn)行生化分析和無(wú)菌試驗(yàn)，觀察代謝變化、抗生素產(chǎn)生情況和有無(wú)雜菌污染。 在 土霉素 的生產(chǎn)中，對(duì)培養(yǎng)基和發(fā)酵罐主要采用的是濕熱蒸汽滅菌和空氣過(guò)濾除菌的方法。主要有機(jī)氮源為 黃豆粉餅、花生粉餅、蛋白胨、酵母粉、玉米漿等，通常使用黃豆粉餅。土霉素種子制備一般為二級(jí)種子罐擴(kuò)大培養(yǎng)。保藏在砂土管或冷凍干燥管仲的菌種經(jīng)無(wú)菌手續(xù)接入 又麩皮、瓊脂和水組成的 斜面培養(yǎng)基中， 在 ℃ 、 50%相對(duì)濕度的條件下培養(yǎng) 45 天， 挑選菌落正常的孢子 作為種子。保藏期 1～ 2 年。把斜面菌種、固體穿刺培養(yǎng)物或菌懸液等，直接放入 4～ 5℃ 冰箱中。淀粉水解有限。葡萄糖酵母精瓊脂：氣絲初白色，后變鼠灰色?；z乳脂色，中心褐色。 北京化工大學(xué)制藥工藝設(shè)計(jì)（論文） 9 第二章 工藝流程設(shè)計(jì) 土霉素 發(fā)酵 工藝流程 菌種介紹 龜裂鏈絲菌 (streptomyces rimosus)屬放線菌， 孢子絲初旋至螺旋形。此外還能抑制立克次體和砂巖病毒及淋巴肉芽腫病毒 。 許多立克次體屬、支原體屬、衣原體屬、螺旋體、阿米巴原蟲和某些瘧原蟲也對(duì)本品敏感?？股卦谑澜绶秶鷥?nèi)的應(yīng)用十分廣泛，從而有效地控制了許多傳染疾病，同時(shí)也促進(jìn)了發(fā)酵工業(yè)的發(fā)展。物料衡算主要包括 三級(jí)發(fā)酵工段衡算及分離提取 工段的物料衡算；并對(duì)于設(shè)備進(jìn)行選型設(shè)計(jì)，對(duì)主要設(shè)備的規(guī)格和臺(tái)數(shù)做以確定，并進(jìn)行了管路的選擇和管線的布置，最后進(jìn)行了 5 個(gè)工藝車間的布置。添加到飼料中，在室溫下保存四個(gè)月，效價(jià)下降 4%～ 9%，制粒時(shí)效價(jià)下降 5%～ 7%。實(shí)踐表明：土霉素用于飼料添加劑，可以改善飼料轉(zhuǎn)化效率，促進(jìn)畜禽生長(zhǎng)，提高畜禽抗疾病能力。最后，畫出 發(fā)酵工段的工藝流程圖和平面布置圖。葡糖天冬素瓊脂：氣絲白色，基絲初乳脂色，后變微褐色至橙褐色。營(yíng)養(yǎng)瓊脂：氣絲白色或無(wú)。可溶色素黃褐色。產(chǎn)生對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性細(xì)菌、原蟲都有作用的土霉素(oxytetracycline)和抑制絲狀真菌、酵母的龜裂殺菌素 (rimocidin)。保藏期 1～ 10 年。 孢子的制備 這是發(fā)酵工序的開端，是一個(gè)重要環(huán)節(jié)。 pH 一般在 時(shí)可以移入下一級(jí)罐。 生產(chǎn)上曾以單糖 — 葡萄糖、雙糖 —飴糖、及多糖 — 秈米粉、玉米粉及淀粉的解酶液作為碳源。 滅 菌 滅菌指的是用化學(xué)或物理的方法殺滅或除去物料及設(shè)備中所有的有生命物質(zhì)的技術(shù)或工藝流程。 發(fā)酵全程 3031℃ 分段培養(yǎng)，通氣量為 。 發(fā)酵液的純化 發(fā)酵液中同時(shí)存在著許多有機(jī)和無(wú)機(jī)的雜質(zhì)，為了進(jìn)一步提高濾液質(zhì)量，為直接沉淀創(chuàng)造有利條件，可加入黃血鹽進(jìn)而硫酸鋅協(xié)同作用除去蛋白質(zhì)， 同時(shí)除去鐵離子 (黃血鹽和鐵離子生成普魯士藍(lán)沉淀 )，并加入硼砂，以提高濾液質(zhì)量。經(jīng)旋風(fēng)分離， 離心送至干燥。 脫色液效價(jià) =*1012U/86%=*1012U 濾液效價(jià) =*1012U/%=*1012U 稀釋液效價(jià) =*1012U/116%=*1012U 忽略該過(guò)程損失，菌絲體帶走的效價(jià)不計(jì) (m 發(fā)酵液 + v 發(fā)酵液 *(%+%+%)+200% *v 發(fā)酵液 *ρ 水 )*116%=m 濾液 +m 菌絲 35000* v 發(fā)酵液 *116%=*1012U m 發(fā)酵液 = v 發(fā)酵液 *ρ 發(fā)酵液 m 濾液 =*1012U /11000U/ml*ρ 濾液 將數(shù)據(jù)帶入以上方程得 解得 v 發(fā)酵液 = m 發(fā)酵液 = m 菌絲 = 則加入草酸 m=*106*%= 加入黃血鹽 m=*106*%= 加入 ZnSO4 m=*106*%= 加入水 V 水 =200%* v 發(fā)酵液 = m3 V 稀釋液 = m3 沉淀結(jié)晶工段 發(fā)酵 稀釋 過(guò)濾 發(fā)酵液 濾液 菌絲 %草酸 %黃血鹽 %ZnSO4 200%v/vH2O 北京化工大學(xué)制藥工藝設(shè)計(jì)（論文） 17 假設(shè)該過(guò)程體積不變，損失效價(jià)全部由母液帶走 效價(jià)平衡 *1012U=1370U/mL*V+*1012U V=273m3 加入 NH3 體積 =273*12%= m3 加入 NH3 質(zhì)量 =*103*= 由此可得提取過(guò)程的物料衡算表 進(jìn)料量 出料量 輸入物質(zhì)名稱 含量 質(zhì)量 輸出物質(zhì)名稱 含量 質(zhì)量 發(fā)酵液 35000U/mL 菌絲體 草酸 %g/mL 母液 1370U/mL 273 m3 黃血鹽 % g/mL 干晶體 1000 U/mg ZnSO4 % g/mL 水 m3 NH3 12% 總進(jìn)入 *1012U 總出料 *1012U 土霉素發(fā)酵工段物料衡算 計(jì)算基礎(chǔ)數(shù)據(jù) 設(shè)計(jì)年產(chǎn)量 M = 800t/a(成品含量： 96%)，成品效價(jià) Ud = 1000U/mg，年平均發(fā)酵水平 Uf = 35000U/mg，年工作日 m = 335 d/a。 一級(jí)種子罐 北京化工大學(xué)制藥工藝設(shè)計(jì)（論文） 25 取公稱容積 5m3 的發(fā)酵罐 ，全容積 m3。 稀釋罐 在稀釋的過(guò)程中加入兩倍體積的水，使得酸化液的體積變?yōu)?，考慮裝料系數(shù)為 ，則實(shí)際需要的罐體積為 ，因此，選取公稱容積為 100m3的罐 3 個(gè) ， 可滿足每天生產(chǎn)一批 的要求。另一類費(fèi)用是隨管徑的增大而減少。 ② 補(bǔ)全料輸液管 全料液 32m3， 184 小時(shí)之內(nèi) 補(bǔ)料 完畢，則物料的體積流量。 稀釋設(shè)備的流體輸送 稀釋罐進(jìn)料管即采用酸化罐的排空管不銹鋼焊接鋼管 φ1335 稀釋液的體積為 ，采用三個(gè)酸化罐，即每個(gè)罐內(nèi)液體的體積為 m3，裝料 102m3， 2h之內(nèi)排空，物料體積流量 smQ /10* 33???? 發(fā)酵液流速取 v=1m/s，排料管截面積 233 10* 10* mvQS ?? ???料 管徑 mSd 8 10* 8 3 ??? ?料 取不銹鋼焊接鋼管 φ1335，其內(nèi)徑 123mm110mm，適用 。 ④ 考慮其他專業(yè)對(duì)本車間布置的要求。 本車間屬于戊類廠房，其中更衣室、變電間的局部為丙類，衛(wèi)生的等級(jí)屬 4 級(jí)。 總體說(shuō)來(lái)，該設(shè)計(jì)能滿足工廠的生產(chǎn)要求，并且做到 操作方便、生產(chǎn)安全、維修便利、布局美觀 。 車間的區(qū)域布置按工藝流程及工序來(lái)劃分，合理布置，充分考慮到發(fā)酵車間的自然通風(fēng)，和自然采光措施。 ② 有效地利用車間建筑面積 (包括空間 )和土地。 酸化設(shè)備的流體輸送 酸化液進(jìn)料管即采用發(fā)酵液的排空管不銹鋼焊接鋼管 φ1335 。 2)進(jìn)液管 ① 種子液 二級(jí)種子液 ，半小時(shí)之內(nèi)接種完畢，則物料的體積流量。 最佳經(jīng)濟(jì)管徑的求取 通常在某一輸量下，投資總額隨管徑變化的曲線必有極小值存在，即存在使投資總額最低的管徑，經(jīng)營(yíng)費(fèi)用主要由兩種類型的費(fèi)用組成：一類費(fèi)用隨管徑的變化與曲線的變化趨勢(shì)相仿。酸化稀釋共需 4小時(shí)，屬間歇操作，因此一個(gè)罐可以滿足 8 大罐的需要，即每天工作 4 小時(shí)。 接種比為 20%，則每個(gè)大罐需要接種量 100m3*=20m3， 考慮接種 損失為 15%。 目前，也有報(bào)道稱通過(guò)復(fù)合誘變 (經(jīng)饑餓培養(yǎng)、 52FU、 UV、咖啡因復(fù)合誘變處理 )的方法得到新的菌株，再用含高磷酸鹽的培養(yǎng)基定向篩選 , 得到高產(chǎn)突變菌株遺傳特性穩(wěn)定，代謝特性優(yōu)于出發(fā)菌株 ， 經(jīng) 57m3 發(fā)酵罐生產(chǎn)驗(yàn)證 , 生產(chǎn)穩(wěn)定 , 低效價(jià)罐批減少 %，在磷酸鹽濃度提高到 %～ % 時(shí)，統(tǒng)計(jì)一年的正常罐批平均發(fā)酵效價(jià)比對(duì)照菌株提高 %[4]。條件控制為 ， 2830℃ 、結(jié)晶通常需要 2小時(shí)。但其價(jià)格較貴，并促使差向土霉素等異構(gòu)物的產(chǎn)生，因此在草酸做酸化劑時(shí)，溫度必須在 15℃ 以下，且盡量縮短操作時(shí)間。接種量一般為 20%。采用植物油消沫仍舊是個(gè)好方法，一方面作為消沫劑，另一方面還可以起到碳源作用，但現(xiàn)在已普遍采用 泡敵 代替豆油。土霉素的發(fā)酵培養(yǎng)基由碳源、氮源、無(wú)機(jī)鹽及金屬離子、添加前體、消泡劑五部分組成。種子制備所使用的培養(yǎng)基及其它工藝條件，都要有利于孢子發(fā)芽和菌絲繁殖。在此環(huán)境中，微生物的生長(zhǎng)和代謝都暫時(shí)停止，不易發(fā)生變異，故可長(zhǎng)時(shí)間保存，一般為 5～ 10年，最多可達(dá) 15 年之久。若把砂土管放在低溫或抽氣后密封，效果更佳。不產(chǎn)生類黑色素、酪氨酸酶和 H2S。馬鈴薯塊：氣絲白色至灰色、暗褐色?；z色對(duì) pH 不敏感?；z薄，乳脂色，后較豐厚，紅褐色至橙色。 土霉 素的生產(chǎn) 土霉素通常由龜裂鏈絲菌 (streptomyces rimosus)發(fā)酵得到，目前國(guó)內(nèi)提取工藝一般以草酸 (或部分鹽酸替代草酸 )作酸化劑調(diào)節(jié)發(fā)酵液 pH 值，利用黃血鹽鈉和硫酸鋅作凈化劑生成普魯士藍(lán)沉淀協(xié)同去除 Fe3+及高分子雜質(zhì)，再經(jīng) 1222 樹脂脫色，調(diào)節(jié) pH 至 晶得 干燥 到土霉素 成品 [1]。 北京化工大學(xué)制藥工藝設(shè)計(jì)（論文） 7 土霉素的應(yīng)用 土霉素為四