【正文】 申報(bào)皮膚、軟骨及抗凝血器械產(chǎn)品生產(chǎn)注冊證近 4 項(xiàng) 。 提出誘發(fā)材料組織誘導(dǎo)作用的材料學(xué)和生物學(xué)因素；提出軟骨、皮膚、肌腱、神經(jīng)、 肝、抗凝血材料及絲素皮膚和血管材料的設(shè)計(jì)原理 。 骨誘導(dǎo)涂層材料進(jìn)入臨床試驗(yàn) 。 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 三 年 組織誘導(dǎo)材料微環(huán)境的形成、表征及其降解和降解產(chǎn)物對細(xì)胞因子分泌、基因表達(dá)及細(xì)胞分化調(diào)控的影響和機(jī)理。 生長因子、基因、生物分子對材料及其表面的修飾和裝配，及對細(xì)胞特異性分化、增殖及組織形成的影響及機(jī)理。 各課題組試驗(yàn)材料的制備、裝配和表征，模型表面的構(gòu)建。因此，對于材料組織誘導(dǎo)性與其組成、結(jié)構(gòu)關(guān)系的認(rèn)識(shí)，只有通過不同途徑形成的不同材料與特定功能組織間的相互作用的不同側(cè)面進(jìn)行深入研究，才可能總結(jié)出共性的規(guī)律，解決本項(xiàng)目的關(guān)鍵科學(xué)問題，達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。 （ 4）結(jié)合血管化活性的研究，構(gòu)建能誘導(dǎo)細(xì)胞生長、增殖，形成具有良好形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能的皮膚等軟組織修復(fù)材料。 （ 4）材料在體內(nèi)超微結(jié)構(gòu)，特別是納米特征的變化，降解、降解產(chǎn)物及其對 材料組織誘導(dǎo)性的影響。 （ 5）心血管材料生物功能化表面的抗凝血、生物安全性評價(jià)和體內(nèi)應(yīng)用研究。完成 1— 2 種用于微創(chuàng)傷治療的原位誘導(dǎo)組織形成和生長及裝載基因的生物材料的設(shè)計(jì)和制備及臨床前研究。爭取 1－ 2 項(xiàng)軟組織修復(fù)材料的國家食品藥品監(jiān)督管理局（ SFDA）生產(chǎn)許可證。 （ 2）材 料的表面設(shè)計(jì)及具有特異性信號(hào)分子的原位誘導(dǎo)功能界面的構(gòu)建，信號(hào)分子與表面結(jié)合和對細(xì)胞分化的調(diào)控機(jī)制。 （ 5）生物分子 、納米磷酸鈣功能界面和涂層分子設(shè)計(jì)和制備及其組織誘導(dǎo)作用和機(jī)理。尚未發(fā)現(xiàn)國際同類工作報(bào)導(dǎo)。 國外同類研究是通過人造血管替代羊的血管，動(dòng)物體內(nèi)生成血管內(nèi)膜，取出殺活、去除免疫源性解決人造血管的抗凝血性問題，效果不理想。 （ 2） 2020 年第七次世界生物材料大會(huì)，第一次作為專題出現(xiàn)的“組織誘導(dǎo)性生物醫(yī)用材料”吸引了來自世界各地的 100 多篇論文，會(huì)場數(shù)也從最初的一個(gè)增加到 4 個(gè)?？疾炀哂胁煌Y(jié)構(gòu)特征的材料在特定細(xì)胞培養(yǎng)過程中對細(xì)胞形態(tài)、分化、特征蛋白和基因表達(dá)水平和時(shí)序的影響，探索材料組織誘導(dǎo)性評價(jià)的體外分子標(biāo)記。 （ 7）環(huán)境，特別是微環(huán)境參量調(diào)控，研究環(huán)境特征調(diào)控對細(xì)胞分化途徑及其基因 表達(dá)的影響，闡明誘導(dǎo)特定組織形成的微環(huán)境特征與材料特征（包括攜帶控釋基因的關(guān)系），對細(xì)胞分化途徑及基因表達(dá)的影響和規(guī)律。 （ 6）根據(jù)吸附蛋白分子和細(xì)胞粘附、分化的分析結(jié)果，探索 有利于特定組織形成的蛋白質(zhì)分子選擇性吸附和沿特定組織形成的細(xì)胞粘附和分化的材料表自然組織分子圖像計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì) 材料制備 信號(hào)分子及基因裝配 表面改性 前期“ 973”研究結(jié)果 體外蛋白吸附（定性、半定量、吸附譜） 試驗(yàn)?zāi)Ｐ? 材料表征 吸附機(jī)理及規(guī)律 細(xì)胞選擇性粘附、分化 體外細(xì)胞培養(yǎng) 植入試驗(yàn) 體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果修正、驗(yàn)證 生物學(xué)性能評價(jià)、標(biāo)準(zhǔn)制定 評價(jià)分子標(biāo)記探 索 臨床試驗(yàn)探索 體內(nèi)蛋白吸附 （擴(kuò)散盒，定性、 半定量） 吸附規(guī)律和機(jī)理修正、驗(yàn)證 面結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)要求，反饋信息指導(dǎo)材料表面結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和構(gòu)建。 技術(shù)途徑 技術(shù)途徑方框圖如下： 1．表面 /界面 —— 蛋白、細(xì)胞及相互作用 （ 1）材料表面 /界面特征，特別是微結(jié)構(gòu)特征的表征。同時(shí)，材料的降解還涉及到被吸附的生長因子釋放而激活。此外，還可發(fā)展出適于微創(chuàng)傷治療原位構(gòu)建的組織誘導(dǎo)性支架材料。其關(guān)鍵是對特定蛋白和細(xì)胞具有選擇性吸附 /粘附作用的材料表面 /界面組成及結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，以及適合于特定組織形成的并可調(diào)控細(xì)胞基因表達(dá)和分化途徑的組織生長環(huán)境設(shè)計(jì)。（ 2）存在誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞向特定組織細(xì)胞分化的生物化學(xué)信號(hào)或信號(hào)分子 。從而為我國現(xiàn)代生物材料科學(xué)與工程構(gòu)架的形成及其持續(xù)發(fā)展發(fā)揮重大的作用和深遠(yuǎn)的影響。 2．在研究方法和技術(shù)方面預(yù)期突破。其核心在于無生命的生物材料可誘導(dǎo)再生有生命的人體組織和器官。研究重點(diǎn)集中于前期原創(chuàng)性的骨誘導(dǎo)理論啟示的具有誘導(dǎo)非骨組織再生的生物功能醫(yī)用材料，并將前期基因載體材料 及其控釋系統(tǒng)的研究成果，融入發(fā)展裝載功能基因的組織誘導(dǎo)生物醫(yī)用新型材料，與通過材料自身優(yōu)化設(shè)計(jì)賦予材料生物功能的研究相結(jié)合，形成我國“組織誘導(dǎo)性生物材料”的特色和優(yōu)勢，繼而建立較為完整的“生物材料組織誘導(dǎo)”理論。 （ 3）生物分子及無機(jī)納米粒子的功能表面和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及三維裝配。 主要研究內(nèi)容 圍繞擬解決的 關(guān)鍵科學(xué)問題，本項(xiàng)目的主要研究內(nèi)容如下 1．材料表面 /界面和表征及其與生物活性分子的相互作用對蛋 白、生長因子等的特異性識(shí)別、吸附、解吸以及細(xì)胞粘附、分化的影響、規(guī)律和機(jī)理 （ 1）材料表面 /界面組成、結(jié)構(gòu)（特別是分子結(jié)構(gòu)和納米尺度微結(jié)構(gòu)）及生物力學(xué)性質(zhì)（植入體幾何形態(tài)、表面構(gòu)型、孔隙、力學(xué)性質(zhì)等）及其對水、蛋白等的分子構(gòu)型、基因表達(dá)的影響，與蛋白、生長因子等的特異性識(shí)別、吸附的關(guān)系、規(guī)律和機(jī)理。與此同時(shí)，選擇覆蓋高技術(shù)生物材料市場 80%以上的矯形、整形外科和心血管系統(tǒng)修復(fù)材料為研究對象，以對整個(gè)生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)的發(fā)展產(chǎn)生直接效應(yīng)，促進(jìn)較為完整的現(xiàn)代醫(yī)用生物材料產(chǎn)業(yè)體系的形成，并保持其持續(xù)發(fā)展的市場競 爭活力，滿足社會(huì)、經(jīng)濟(jì)和國防事業(yè)的迫切需求。 （ 2）組織形成的環(huán)境，特別是微環(huán)境，及其特征與 細(xì)胞因子合成和分泌、基因表達(dá)、細(xì)胞特異性分化和特定組織形成等的關(guān)系、作用規(guī)律 和機(jī)制。 （ 3）材料表面 /界面表征及植入體表面，特別是納米級(jí)特征的跟蹤技術(shù)和方法。為此，項(xiàng)目總體目標(biāo)是： 通過細(xì)胞和分子水平深化材料誘導(dǎo)組織再生 的生物功能與材料的組成、結(jié)構(gòu)關(guān)系的認(rèn)識(shí)，形成和發(fā)展“生物材料組織誘導(dǎo)”理論； 在通過材料自身優(yōu)化設(shè)計(jì)和裝載功能基因和信號(hào)分子賦予材料誘導(dǎo)組織再生的生物功能方面形成特色，保持我國此方面研究的優(yōu)勢地位；以覆蓋生物醫(yī)用材料市場80%以上的矯形、整形、軟組織修復(fù)材料、心血管系統(tǒng)修復(fù)材料為重點(diǎn)，選擇其中有代表性的典型材料為研究對象，以帶動(dòng)我國現(xiàn)代生物醫(yī)用材料科學(xué)和產(chǎn)業(yè)體系較為完整的形成，并對相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展產(chǎn)生直接效應(yīng)；與此同時(shí)，培養(yǎng)出一批世界級(jí)的中、青年生物醫(yī)用材料科學(xué)與工程學(xué)術(shù)帶頭人和多學(xué)科交叉的、國際先進(jìn)水平的創(chuàng)新 型學(xué)術(shù)骨干，為進(jìn)一步發(fā)展我國生物材料科學(xué)與產(chǎn)業(yè)并趕超國際先進(jìn)水平奠定基礎(chǔ)。 （ 3）揭示材料表面 /界面及微環(huán)境對血液凝血系統(tǒng)核心蛋白構(gòu)象的影響、作用和機(jī)理，建立完善的維持血液凝血系統(tǒng)核心蛋白構(gòu)象不變的抗凝血學(xué)說，誘導(dǎo)抗凝血生物化表面形成的材料表面 /界面分子設(shè)計(jì)及改性原理。 3．發(fā)展生物材料檢驗(yàn)評價(jià)的公用平臺(tái) 通過本項(xiàng)目實(shí)施 ，提升已通過國家認(rèn)證的、依托四川大學(xué)的“四川醫(yī)療器械生物材料和制品檢驗(yàn)中心”的科學(xué)技術(shù)和管理水平，特別是對組織誘導(dǎo)性生物醫(yī)用材料和組織工程化制品的檢驗(yàn)評價(jià)水平，發(fā)展生物醫(yī)用材料和制品的檢驗(yàn)評價(jià)技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)及其科學(xué)基礎(chǔ)，使之成為我國第一個(gè)通過國際互認(rèn)的、世界一流的生物醫(yī)用材料檢驗(yàn)評價(jià)中心，符合國際標(biāo)準(zhǔn)的我國乃至國際的公用平臺(tái)，同時(shí)為實(shí)現(xiàn)我國生物醫(yī)用材料在國際貿(mào)易中的平等交往和進(jìn)入國際市場奠定基礎(chǔ)。 5. 作為基礎(chǔ)研究成果的反映，本項(xiàng)目將發(fā)表 400 余篇學(xué)術(shù)論文，其中絕大多數(shù)為 SCI 等三大檢索系統(tǒng)收錄和引用，并獲得 20 多項(xiàng)專利，爭取獲得幾項(xiàng)國家級(jí)或部、省級(jí)獎(jiǎng)。顯然，了解材料表面 /界面及微環(huán)境與生長因子和活體細(xì)胞的相互作用及規(guī)律，是設(shè)計(jì)滿足上述材料的關(guān)鍵，最佳途徑無疑是仿相應(yīng)自然誘導(dǎo)組織形成過程示意圖 間充質(zhì)細(xì)胞 生物化學(xué)信號(hào)分子 前體細(xì)胞 成組織細(xì)胞 特定組織細(xì)胞 特定組織形成 細(xì)胞外基質(zhì)形成 環(huán)境調(diào)控 組織設(shè)計(jì)和裝配。本項(xiàng)目對材料組織誘導(dǎo)性提出一個(gè)新思路，即利用材料轉(zhuǎn)染基因來調(diào)控細(xì)胞行為，使其可分泌生長因子等特異性蛋白，從而調(diào)控細(xì)胞向特定組織分化，或增進(jìn)其組織誘導(dǎo)能力，以賦予材料組織誘導(dǎo)性。 材料的表面 /界面及本體結(jié)構(gòu)是決定材料對組織誘導(dǎo)作用的根本。但來自異種動(dòng)物的膠原，由于其免疫性等問題限制了它的使用，蠶絲絲素蛋白是我國的一種資源豐富的天然高分子，研究表明，具有良好的生物安全和可控降解性，有很大的應(yīng)用前景。 （ 4）吸附蛋白分子后的材料表面對細(xì)胞粘附和分化的影響。 （ 4）裝載基因的載體材料表面和本體結(jié)構(gòu)與基因裝載及控釋性能表征。 材料表面 /界面 特定生理環(huán)境表征 轉(zhuǎn)載基因 植入體生物力學(xué)性質(zhì)表征 組織形成 細(xì)胞分化途徑、基因表達(dá)影響 細(xì)胞分化、組織形成環(huán)境表征及變化 臨床試驗(yàn) 表面 /界面及環(huán)境研究結(jié)果 分子與分層結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì) 體內(nèi)外試驗(yàn) 材料裝配 計(jì)算機(jī)結(jié)構(gòu)及功能設(shè)計(jì) 原位誘導(dǎo)功能表面構(gòu)建 自組裝 原位構(gòu) 建基因裝載材料 表面改性 4．生物醫(yī)用材料的組織誘導(dǎo)生物功能及生物相容性試驗(yàn)評價(jià) （ 1）誘導(dǎo)非骨組織形成的動(dòng)物模型的建立。 5．研究結(jié)論驗(yàn)證 —— 絲素蛋白基材料的生物功能構(gòu)建 基于上述研究結(jié)果，設(shè)計(jì)和優(yōu)化天然絲素基材料的組織誘導(dǎo)性，研究其誘長期植入跟蹤 表征組織誘導(dǎo)的體內(nèi)外試驗(yàn)?zāi)Ｐ? 生物安全性分子標(biāo)記研究 組織形成與基因表達(dá)及水平的關(guān)系 體內(nèi)植入試驗(yàn) ISO 10993 標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn) 細(xì)胞 /組織形態(tài)學(xué)研究 試驗(yàn)評價(jià) 科學(xué)基礎(chǔ)