【正文】 的修飾，及其對改善材料與內皮細胞親和性的作用。 （ 5）生物安全性及臨床應用前景評價。研制出 2－ 3 種原位誘導軟骨和皮膚的材料，達到臨床試驗水平。 承擔單位 ：四川大學、 中國科學院上海硅酸鹽研究所 課題負責人 ：張興棟（教授、博導）、 劉宣勇 （副 研究員 、博士） 經(jīng)費比例 ： 22% 2．原位誘導組織再生材料及其功能界面 本課題重點研究可原位誘導軟骨和皮膚再生的三維材料及其功能表面的設計和構建。 主要研究內容 ： （ 1）材料誘導非骨組織再生的體內外試驗和研究模型； （ 2）材料表面 /界面及其結構（特別是分子結構和微結構）的表征、體內誘導骨和非骨組織組織形成的主要生長因子與材料的相互作用、特異性識別及選擇性吸附規(guī)律及其理論模型； （ 3）誘導骨和非骨組織生長的三維微環(huán)境的形成、表征及其與材料表面和本體的組成、結構和生理環(huán)境的關系，對基因表達、細胞分化和組織形成途徑的影響和機理。將生物相容性的研究推進到分子水平，國際上分子相容性的研究近年來才起步。 本項目創(chuàng)新性地以通過材料自身優(yōu)化設計，而不是外加生長因子或活體細胞，以及裝載功能基因，通過基因轉染調控細胞行為而賦予材料誘導組織形成的生物功能為特色；并以此特色和裝配信號分子構建功能表面賦予材料組織誘導性為研究重點，避開體外培養(yǎng)活體細胞的復雜技術，提高信號分子活性及有效作用，同時避免了體外培養(yǎng)活體細胞帶來 的其它問題，亦可大幅度節(jié)約治療費用。 可行性分析 1．本項目是在前期“ 973”生物醫(yī)用材料項目實施基礎上提出，已有前 期研究成果作為基礎： （ 1）提出并建立了生物材料骨誘導理論，以及一整套在細胞和分子水平上的研究方法和模型； （ 2）已發(fā)現(xiàn)材料誘導軟骨形成； （ 3）提出“維持血液凝血系統(tǒng)核心蛋白構象不變”的材料抗凝血假說，研究出一系列高分子兩性離子和鈦金屬 TiO 膜抗凝血改性表面； （ 4）合成和裝配出一系列高分子基因控釋載體材料，并具有接近于當前世界上最高的基因轉染率； （ 5）基于高分子材料的分子識別，研制出特異性血液免疫吸附材料； （ 6）自組裝獲得仿骨結構； （ 7）研制出新一代骨誘導人工骨及仿骨人工骨取證上市?；谏飳W和醫(yī)學研究結果，根據(jù)特定組織形成特征及生理環(huán)境分析，選擇恰當?shù)膭游锓N類、植入部位、手術模型，探索表征材料組織誘導作用的標記或參量。 （ 5）植入部位生理微環(huán)境的分析和表征，包括生理環(huán)境信號分子表達水平，細胞，特別是間充質細胞種類，特定細胞基因表達水平分析。通過體外和體內實驗，研究細胞在不同特征的材料表面 /界面的粘附和分化行為，通過細胞形態(tài)、細胞分化的特征蛋白和基因表達的分析，闡明材料表面特征及其吸附蛋白對細胞粘附和分化的影響。故本項目將其列為研究內容，擬應用項目研究的基本原理，充分利用絲素蛋白 基材料的特點，構建誘導組織形成的生物功能?；谏鲜鲅芯拷Y果，進一步研究材料生物功能與結構的關系，設計和制造出具有組織誘導性的典型材料是本項目實施成效的重要標志。其基礎仍是了解 材料表面 /界面及其對基因活性和細胞行為的影響和規(guī)律。十分明顯，設計裝載信號分子的功能表面， 原位誘導組織形成，可避免模擬體內環(huán)境體外培養(yǎng)細胞的既復雜又耗時的技術，已得到極大的關注。 三、研究方案 （一）總體研究思路、技術路線及可行性 總體研究思路 組織誘導性生物醫(yī)用材料（ Tissue Inducing Biomaterials），是指具有誘導組織再生的生物功能的生物醫(yī)用材料，如誘導骨、皮膚、血管、血管內膜、神經(jīng)等再生的材料。 通過本項目的實施，將進一步凝聚國內從事生物材料領域的主要研究力量，培養(yǎng)和形成一支多學科交叉、老中青結合、以時俱進、 開拓創(chuàng)新、思想活躍、緊密團結的生物材料研究、開發(fā)和臨床應用隊伍，以及一批具有國際影響力學科帶頭人，特別是中青年學科帶頭人和創(chuàng)新型學術骨干。 （ 4）揭示裝載于材料的功能基因和特定信 號分子對體內細胞轉染和作用的規(guī)律；激活細胞分泌特定蛋白、生長因子，調控細胞分化途徑的機制，以及材料表面 /界面和微環(huán)境對其的影響和作用。 通過本項目實施，將在生物材料科學的理論、方法及技術等方面取得突破性進展，這不僅對生物醫(yī)用材料科學、醫(yī)學乃至生命科學的發(fā)展具有重要的科學價值，而且也將對解決國家重大需求做出重要貢獻。 （ 4）評價和預測材料組織誘導性的長期生物安全性、可靠性的方法和模型。 3．材料結構與誘導組織再生生物功能的關系，及其分子設計與裝配 （ 1）自然組織的分子圖象及材料分層結構與功能的計算機輔助設計。 擬解決的關鍵科學問題： 材料的組織誘導性與材料的組成、結構、生物力學性質、生物環(huán)境及其相互作用的關系、規(guī)律和機制。 其核心是：在細胞和分子水平上深入認識材料表面/界面及組織形成環(huán)境及其特征與體內生物活性分子（生長因子、蛋白、基因、酶、組織康復因子等）和細胞的相互作用，特異性識別和選擇性吸附 /粘附規(guī)律，及對細胞分化和組織形成的影響和機理。 （ 2）材料的合成及其與體內原位蛋白、細胞的相互作用；功能界面和支架的設計、特征、降解、及降解產(chǎn)物對組織形成的影響。 本項目研究內容是在總結前期“ 973”項目實施基礎上，結合學科最新發(fā)展和國家需求，對前期工作的提煉、深化、延伸和發(fā)展。 1．建立生物材料組織誘導理論，提高我國生物醫(yī)用材料科學的基礎理論研究水平 “組織誘導性生物材料 (Tissue Inducing Biomaterials) ”是本項目科學家基于我國原創(chuàng)性生物材料骨誘導理論，于 2020 年與國際科學家共同提出的生物醫(yī)用材料的 新概念，并被第七次世界生物材料大會列為專題組織了 4 場討論會，已為國際生物材料界所接受。 （ 5）探索評價材料生物相容性和生物功能性的分子標記，推進材料分子相容性的研究。鞏固和發(fā)展一批從事本領域基礎和應用基礎研究的具有國際水平的國家及部門重點實驗室，國家工程技術研究中心，生物材料和制品檢驗評價中心以及研究開發(fā)及臨床應用基地和專門機構。公認的看法 是：一種組織能被誘導形成，必須滿足三個條件：（ 1）在組織形成部位，存在具有向特定組織細胞分化潛能的間充質細胞 。 最近發(fā)展的另一條賦予材料組織誘導作用的途徑，即主要由我國科學家提出和發(fā)展的新途徑：通過材料自身優(yōu)化設計，而不外加生長因子或活體細胞，賦予材料誘導組織再生的功能。此研究還可與基因治療結合，有利于病變部位病灶的清除。自然組織本身就具有再生的功能，通過計算機分析和模擬設計，并模擬自然組織仿生裝配材料結構，是發(fā)展組織誘導性材料的最佳途徑；材料的逐步降解、最終為新生組織替代是組織重建的最好結果。一方面作為研究結果的驗證，另一方面擴大其用途，以發(fā)展出一類新型組織誘導性生物醫(yī)用材料。 （ 5）三維多孔材料的體內外蛋白吸附對細胞粘附及分化的影響，初探環(huán)境對蛋白和細胞吸附 /粘附及細胞分化途徑的調控和影響。 （ 6）具有上述材料學特征的植入體在具有一定特征的生理環(huán)境中所構成的植入體周邊及內部微環(huán)境特征的表征，通過免疫組化、基因表達及細胞組織形態(tài)學分析考察微環(huán)境中特定基因表達、細胞分化途徑。 （ 2）組織誘 導性材料誘導組織形成的體外評價。 2．受材料 骨誘導理論啟示，國際已展開材料對非骨組織誘導性研究，并已超前于國內研究： （ 1）荷蘭 IsoTis 公司（已被跨國公司兼并）已開發(fā)出骨誘導人工骨，并取得歐共體市場準入上市。 2．提出維持血液凝血系統(tǒng)核心蛋白構象不變賦予材料抗凝血性的學說，通過材料表面分子設計和改性賦予其誘導血管內膜形成功能，解決材料抗凝血性問題，為攻克小直徑（ ?4mm）的人造血管及抗凝血性優(yōu)良的心血管系統(tǒng)植入器械提供了可行性。 4．提出組 織誘導材料三維結構自組裝原理和技術。 （ 4）材料對骨和非骨組織誘導作用的誘發(fā)因素及機理。 主要研究內容 ： （ 1）材料對軟骨和皮膚特異性生長因子和細胞的識別、選擇性吸附 /粘附與材料組成、結構的關系和機理。發(fā)表 SCI 收錄的論文 60 篇以上，申請國家發(fā)明專利 5 項以上。 目標 ： 設計合成可裝載功能基因的、具有原位誘導特定組織生長的材料，闡明材料組分、結構對基因表達的影響規(guī)律和機理，以及誘導組織形成的機理。 （ 4）體內材料表面內皮化形成的過程、影響因素、規(guī)律和機制。 （ 3）材料的組織誘導功能與其組成、結構、表面超微結構和構型關系研究結果的綜合分析，以及優(yōu)化材料組織誘導性的表面設計和裝配。 （ 3）通過對蠶絲絲素蛋白基材料的多孔模板設計和物理、化學、生物表面設計及制 備，研究能誘導毛細血管長入孔隙從而具備血管化活性的材料及其機制。 由于不同人體組織具有不同的生物功能，不同材料與不同組織的細胞和特征蛋白間的相互作用及組織的形成既有共性又有個性，賦予材料組織誘導性也有多種途徑。 四、年度計劃 研究內容 預期目標 第 一 年 神經(jīng)、肝、軟骨、 皮膚等自然組織的結構及形成研究。 二 年 材料表面 /界面表征 及其特性對組織形成相關生長因子和蛋白的相互作用特異性吸附的影響和機理；表面蛋白層分子構型及微結構與細胞的相互作用及特異性細胞黏附的機理。 發(fā)表論文近 90 篇，申請專利近8 項。 提出評價骨誘導材料生物安全性及骨誘導性的分子標記 。 微創(chuàng)原位組織誘導材料的設計和動物試驗 。 結題驗收 。 完成專著 2 部 ， 發(fā)表論文 ?70 篇 ， 申報專利 ?4 項 。 研制出微創(chuàng)原位誘導軟骨、皮膚修復的材料，進入動物和臨床試驗，抗凝血心血管修復材料及人造血管進入臨床試驗 。 發(fā)表論文 ?90 篇，申請專利 ?8項 。 材料組織誘導功能性的動物試驗和評價。 功能表面的裝配、材料優(yōu)化設計及制備、裝配，以及體外試驗。 材料誘導非骨組織形成