【正文】 的修飾，及其對改善材料與內(nèi)皮細(xì)胞親和性的作用。 （ 5）生物安全性及臨床應(yīng)用前景評價(jià)。研制出 2－ 3 種原位誘導(dǎo)軟骨和皮膚的材料，達(dá)到臨床試驗(yàn)水平。 承擔(dān)單位 ：四川大學(xué)、 中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所 課題負(fù)責(zé)人 ：張興棟（教授、博導(dǎo)）、 劉宣勇 （副 研究員 、博士） 經(jīng)費(fèi)比例 ： 22% 2．原位誘導(dǎo)組織再生材料及其功能界面 本課題重點(diǎn)研究可原位誘導(dǎo)軟骨和皮膚再生的三維材料及其功能表面的設(shè)計(jì)和構(gòu)建。 主要研究內(nèi)容 ： （ 1）材料誘導(dǎo)非骨組織再生的體內(nèi)外試驗(yàn)和研究模型； （ 2）材料表面 /界面及其結(jié)構(gòu)（特別是分子結(jié)構(gòu)和微結(jié)構(gòu)）的表征、體內(nèi)誘導(dǎo)骨和非骨組織組織形成的主要生長因子與材料的相互作用、特異性識(shí)別及選擇性吸附規(guī)律及其理論模型； （ 3）誘導(dǎo)骨和非骨組織生長的三維微環(huán)境的形成、表征及其與材料表面和本體的組成、結(jié)構(gòu)和生理環(huán)境的關(guān)系，對基因表達(dá)、細(xì)胞分化和組織形成途徑的影響和機(jī)理。將生物相容性的研究推進(jìn)到分子水平，國際上分子相容性的研究近年來才起步。 本項(xiàng)目創(chuàng)新性地以通過材料自身優(yōu)化設(shè)計(jì)，而不是外加生長因子或活體細(xì)胞，以及裝載功能基因，通過基因轉(zhuǎn)染調(diào)控細(xì)胞行為而賦予材料誘導(dǎo)組織形成的生物功能為特色；并以此特色和裝配信號(hào)分子構(gòu)建功能表面賦予材料組織誘導(dǎo)性為研究重點(diǎn)，避開體外培養(yǎng)活體細(xì)胞的復(fù)雜技術(shù)，提高信號(hào)分子活性及有效作用，同時(shí)避免了體外培養(yǎng)活體細(xì)胞帶來 的其它問題，亦可大幅度節(jié)約治療費(fèi)用。 可行性分析 1．本項(xiàng)目是在前期“ 973”生物醫(yī)用材料項(xiàng)目實(shí)施基礎(chǔ)上提出，已有前 期研究成果作為基礎(chǔ)： （ 1）提出并建立了生物材料骨誘導(dǎo)理論，以及一整套在細(xì)胞和分子水平上的研究方法和模型； （ 2）已發(fā)現(xiàn)材料誘導(dǎo)軟骨形成； （ 3）提出“維持血液凝血系統(tǒng)核心蛋白構(gòu)象不變”的材料抗凝血假說，研究出一系列高分子兩性離子和鈦金屬 TiO 膜抗凝血改性表面； （ 4）合成和裝配出一系列高分子基因控釋載體材料，并具有接近于當(dāng)前世界上最高的基因轉(zhuǎn)染率； （ 5）基于高分子材料的分子識(shí)別，研制出特異性血液免疫吸附材料； （ 6）自組裝獲得仿骨結(jié)構(gòu)； （ 7）研制出新一代骨誘導(dǎo)人工骨及仿骨人工骨取證上市?；谏飳W(xué)和醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，根據(jù)特定組織形成特征及生理環(huán)境分析，選擇恰當(dāng)?shù)膭?dòng)物種類、植入部位、手術(shù)模型，探索表征材料組織誘導(dǎo)作用的標(biāo)記或參量。 （ 5）植入部位生理微環(huán)境的分析和表征，包括生理環(huán)境信號(hào)分子表達(dá)水平，細(xì)胞，特別是間充質(zhì)細(xì)胞種類，特定細(xì)胞基因表達(dá)水平分析。通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，研究細(xì)胞在不同特征的材料表面 /界面的粘附和分化行為，通過細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞分化的特征蛋白和基因表達(dá)的分析，闡明材料表面特征及其吸附蛋白對細(xì)胞粘附和分化的影響。故本項(xiàng)目將其列為研究內(nèi)容，擬應(yīng)用項(xiàng)目研究的基本原理，充分利用絲素蛋白 基材料的特點(diǎn)，構(gòu)建誘導(dǎo)組織形成的生物功能?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，進(jìn)一步研究材料生物功能與結(jié)構(gòu)的關(guān)系，設(shè)計(jì)和制造出具有組織誘導(dǎo)性的典型材料是本項(xiàng)目實(shí)施成效的重要標(biāo)志。其基礎(chǔ)仍是了解 材料表面 /界面及其對基因活性和細(xì)胞行為的影響和規(guī)律。十分明顯，設(shè)計(jì)裝載信號(hào)分子的功能表面， 原位誘導(dǎo)組織形成，可避免模擬體內(nèi)環(huán)境體外培養(yǎng)細(xì)胞的既復(fù)雜又耗時(shí)的技術(shù)，已得到極大的關(guān)注。 三、研究方案 （一）總體研究思路、技術(shù)路線及可行性 總體研究思路 組織誘導(dǎo)性生物醫(yī)用材料（ Tissue Inducing Biomaterials），是指具有誘導(dǎo)組織再生的生物功能的生物醫(yī)用材料，如誘導(dǎo)骨、皮膚、血管、血管內(nèi)膜、神經(jīng)等再生的材料。 通過本項(xiàng)目的實(shí)施，將進(jìn)一步凝聚國內(nèi)從事生物材料領(lǐng)域的主要研究力量，培養(yǎng)和形成一支多學(xué)科交叉、老中青結(jié)合、以時(shí)俱進(jìn)、 開拓創(chuàng)新、思想活躍、緊密團(tuán)結(jié)的生物材料研究、開發(fā)和臨床應(yīng)用隊(duì)伍，以及一批具有國際影響力學(xué)科帶頭人，特別是中青年學(xué)科帶頭人和創(chuàng)新型學(xué)術(shù)骨干。 （ 4）揭示裝載于材料的功能基因和特定信 號(hào)分子對體內(nèi)細(xì)胞轉(zhuǎn)染和作用的規(guī)律；激活細(xì)胞分泌特定蛋白、生長因子，調(diào)控細(xì)胞分化途徑的機(jī)制，以及材料表面 /界面和微環(huán)境對其的影響和作用。 通過本項(xiàng)目實(shí)施，將在生物材料科學(xué)的理論、方法及技術(shù)等方面取得突破性進(jìn)展，這不僅對生物醫(yī)用材料科學(xué)、醫(yī)學(xué)乃至生命科學(xué)的發(fā)展具有重要的科學(xué)價(jià)值，而且也將對解決國家重大需求做出重要貢獻(xiàn)。 （ 4）評價(jià)和預(yù)測材料組織誘導(dǎo)性的長期生物安全性、可靠性的方法和模型。 3．材料結(jié)構(gòu)與誘導(dǎo)組織再生生物功能的關(guān)系，及其分子設(shè)計(jì)與裝配 （ 1）自然組織的分子圖象及材料分層結(jié)構(gòu)與功能的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)。 擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題： 材料的組織誘導(dǎo)性與材料的組成、結(jié)構(gòu)、生物力學(xué)性質(zhì)、生物環(huán)境及其相互作用的關(guān)系、規(guī)律和機(jī)制。 其核心是：在細(xì)胞和分子水平上深入認(rèn)識(shí)材料表面/界面及組織形成環(huán)境及其特征與體內(nèi)生物活性分子（生長因子、蛋白、基因、酶、組織康復(fù)因子等）和細(xì)胞的相互作用，特異性識(shí)別和選擇性吸附 /粘附規(guī)律，及對細(xì)胞分化和組織形成的影響和機(jī)理。 （ 2）材料的合成及其與體內(nèi)原位蛋白、細(xì)胞的相互作用；功能界面和支架的設(shè)計(jì)、特征、降解、及降解產(chǎn)物對組織形成的影響。 本項(xiàng)目研究內(nèi)容是在總結(jié)前期“ 973”項(xiàng)目實(shí)施基礎(chǔ)上，結(jié)合學(xué)科最新發(fā)展和國家需求，對前期工作的提煉、深化、延伸和發(fā)展。 1．建立生物材料組織誘導(dǎo)理論，提高我國生物醫(yī)用材料科學(xué)的基礎(chǔ)理論研究水平 “組織誘導(dǎo)性生物材料 (Tissue Inducing Biomaterials) ”是本項(xiàng)目科學(xué)家基于我國原創(chuàng)性生物材料骨誘導(dǎo)理論，于 2020 年與國際科學(xué)家共同提出的生物醫(yī)用材料的 新概念，并被第七次世界生物材料大會(huì)列為專題組織了 4 場討論會(huì)，已為國際生物材料界所接受。 （ 5）探索評價(jià)材料生物相容性和生物功能性的分子標(biāo)記，推進(jìn)材料分子相容性的研究。鞏固和發(fā)展一批從事本領(lǐng)域基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究的具有國際水平的國家及部門重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家工程技術(shù)研究中心，生物材料和制品檢驗(yàn)評價(jià)中心以及研究開發(fā)及臨床應(yīng)用基地和專門機(jī)構(gòu)。公認(rèn)的看法 是：一種組織能被誘導(dǎo)形成，必須滿足三個(gè)條件：（ 1）在組織形成部位，存在具有向特定組織細(xì)胞分化潛能的間充質(zhì)細(xì)胞 。 最近發(fā)展的另一條賦予材料組織誘導(dǎo)作用的途徑，即主要由我國科學(xué)家提出和發(fā)展的新途徑：通過材料自身優(yōu)化設(shè)計(jì)，而不外加生長因子或活體細(xì)胞，賦予材料誘導(dǎo)組織再生的功能。此研究還可與基因治療結(jié)合，有利于病變部位病灶的清除。自然組織本身就具有再生的功能，通過計(jì)算機(jī)分析和模擬設(shè)計(jì)，并模擬自然組織仿生裝配材料結(jié)構(gòu)，是發(fā)展組織誘導(dǎo)性材料的最佳途徑；材料的逐步降解、最終為新生組織替代是組織重建的最好結(jié)果。一方面作為研究結(jié)果的驗(yàn)證，另一方面擴(kuò)大其用途，以發(fā)展出一類新型組織誘導(dǎo)性生物醫(yī)用材料。 （ 5）三維多孔材料的體內(nèi)外蛋白吸附對細(xì)胞粘附及分化的影響，初探環(huán)境對蛋白和細(xì)胞吸附 /粘附及細(xì)胞分化途徑的調(diào)控和影響。 （ 6）具有上述材料學(xué)特征的植入體在具有一定特征的生理環(huán)境中所構(gòu)成的植入體周邊及內(nèi)部微環(huán)境特征的表征，通過免疫組化、基因表達(dá)及細(xì)胞組織形態(tài)學(xué)分析考察微環(huán)境中特定基因表達(dá)、細(xì)胞分化途徑。 （ 2）組織誘 導(dǎo)性材料誘導(dǎo)組織形成的體外評價(jià)。 2．受材料 骨誘導(dǎo)理論啟示，國際已展開材料對非骨組織誘導(dǎo)性研究，并已超前于國內(nèi)研究： （ 1）荷蘭 IsoTis 公司（已被跨國公司兼并）已開發(fā)出骨誘導(dǎo)人工骨，并取得歐共體市場準(zhǔn)入上市。 2．提出維持血液凝血系統(tǒng)核心蛋白構(gòu)象不變賦予材料抗凝血性的學(xué)說，通過材料表面分子設(shè)計(jì)和改性賦予其誘導(dǎo)血管內(nèi)膜形成功能，解決材料抗凝血性問題，為攻克小直徑（ ?4mm）的人造血管及抗凝血性優(yōu)良的心血管系統(tǒng)植入器械提供了可行性。 4．提出組 織誘導(dǎo)材料三維結(jié)構(gòu)自組裝原理和技術(shù)。 （ 4）材料對骨和非骨組織誘導(dǎo)作用的誘發(fā)因素及機(jī)理。 主要研究內(nèi)容 ： （ 1）材料對軟骨和皮膚特異性生長因子和細(xì)胞的識(shí)別、選擇性吸附 /粘附與材料組成、結(jié)構(gòu)的關(guān)系和機(jī)理。發(fā)表 SCI 收錄的論文 60 篇以上，申請國家發(fā)明專利 5 項(xiàng)以上。 目標(biāo) ： 設(shè)計(jì)合成可裝載功能基因的、具有原位誘導(dǎo)特定組織生長的材料，闡明材料組分、結(jié)構(gòu)對基因表達(dá)的影響規(guī)律和機(jī)理，以及誘導(dǎo)組織形成的機(jī)理。 （ 4）體內(nèi)材料表面內(nèi)皮化形成的過程、影響因素、規(guī)律和機(jī)制。 （ 3）材料的組織誘導(dǎo)功能與其組成、結(jié)構(gòu)、表面超微結(jié)構(gòu)和構(gòu)型關(guān)系研究結(jié)果的綜合分析，以及優(yōu)化材料組織誘導(dǎo)性的表面設(shè)計(jì)和裝配。 （ 3）通過對蠶絲絲素蛋白基材料的多孔模板設(shè)計(jì)和物理、化學(xué)、生物表面設(shè)計(jì)及制 備，研究能誘導(dǎo)毛細(xì)血管長入孔隙從而具備血管化活性的材料及其機(jī)制。 由于不同人體組織具有不同的生物功能，不同材料與不同組織的細(xì)胞和特征蛋白間的相互作用及組織的形成既有共性又有個(gè)性，賦予材料組織誘導(dǎo)性也有多種途徑。 四、年度計(jì)劃 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 一 年 神經(jīng)、肝、軟骨、 皮膚等自然組織的結(jié)構(gòu)及形成研究。 二 年 材料表面 /界面表征 及其特性對組織形成相關(guān)生長因子和蛋白的相互作用特異性吸附的影響和機(jī)理；表面蛋白層分子構(gòu)型及微結(jié)構(gòu)與細(xì)胞的相互作用及特異性細(xì)胞黏附的機(jī)理。 發(fā)表論文近 90 篇，申請專利近8 項(xiàng)。 提出評價(jià)骨誘導(dǎo)材料生物安全性及骨誘導(dǎo)性的分子標(biāo)記 。 微創(chuàng)原位組織誘導(dǎo)材料的設(shè)計(jì)和動(dòng)物試驗(yàn) 。 結(jié)題驗(yàn)收 。 完成專著 2 部 ， 發(fā)表論文 ?70 篇 ， 申報(bào)專利 ?4 項(xiàng) 。 研制出微創(chuàng)原位誘導(dǎo)軟骨、皮膚修復(fù)的材料，進(jìn)入動(dòng)物和臨床試驗(yàn)，抗凝血心血管修復(fù)材料及人造血管進(jìn)入臨床試驗(yàn) 。 發(fā)表論文 ?90 篇，申請專利 ?8項(xiàng) 。 材料組織誘導(dǎo)功能性的動(dòng)物試驗(yàn)和評價(jià)。 功能表面的裝配、材料優(yōu)化設(shè)計(jì)及制備、裝配，以及體外試驗(yàn)。 材料誘導(dǎo)非骨組織形成