【正文】 胞素，誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞向特定組織細(xì)胞分化，最終形成特定的組織。 3. 建立起模擬生物環(huán)境的表面 /界面過(guò)程分析和表征方法，包括在細(xì)胞和分子水平上的材料 —— 細(xì)胞界面靜態(tài)和動(dòng)態(tài)過(guò)程分析方法，以及試驗(yàn)和研究材料組織誘導(dǎo)性的模型，評(píng)價(jià)其生物相容性和組織誘導(dǎo)性的系列方 法。 （ 3）血液相容抗凝血生物功能材料的表面改性技術(shù)和方法，抗凝血生物化表面構(gòu)建的技術(shù)和方法。主要表現(xiàn)在下述幾點(diǎn)： （ 1）揭示材料表面 /界面的組成、結(jié)構(gòu)，特別是分子結(jié)構(gòu)和納米 尺度微結(jié)構(gòu)，及其對(duì)體內(nèi)蛋白、生長(zhǎng)因子、功能基因、細(xì)胞的相互作用，特異性識(shí)別和選擇性吸附 /粘附的影響和規(guī)律，為特定功能的表面 /界面設(shè)計(jì)以獲得預(yù)期的功能組織奠定理論基礎(chǔ)。 二、預(yù)期目標(biāo) 總體目標(biāo) 本項(xiàng)目的目的在于：立足生物醫(yī)用材料科學(xué)和產(chǎn)業(yè)前沿，為本世紀(jì)我國(guó)生物醫(yī)用材料和制品產(chǎn)業(yè)跨越式地發(fā)展奠定科學(xué)基礎(chǔ)，并產(chǎn)生直接效應(yīng)。 4．組織誘導(dǎo)性生物醫(yī)用材料的生物相容性和生物功能性評(píng)價(jià) 的科學(xué)基礎(chǔ)及試驗(yàn)方法 （ 1）研究和試驗(yàn)材料組織誘導(dǎo)性的體內(nèi)、外及臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ汀? （ 4）裝載于材料 中的功能基因、信號(hào)分子及其轉(zhuǎn)染和作用對(duì)細(xì)胞和蛋白行為的調(diào)控，特征蛋白的合成、分泌及組織形成的影響和機(jī)制。 項(xiàng)目名稱： 組織誘導(dǎo)性生物醫(yī)用材料的基礎(chǔ)研究 首席科學(xué)家： 顧忠偉 四川大學(xué) 起止年限： 至 依托部門： 教育部 一、研究?jī)?nèi)容 鑒于傳統(tǒng)生物醫(yī)用材料的時(shí)代正在過(guò)去，與生物技術(shù)結(jié)合賦予材料生物結(jié)構(gòu)和生物功能，即發(fā)展可誘導(dǎo)組織或器官再生、恢復(fù)和增進(jìn)機(jī)體功能的材料，已成為本世紀(jì)生物醫(yī)用材料科學(xué)發(fā)展的方向和前沿，并正在對(duì)產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生越來(lái)越大的影響和效應(yīng)；鑒于我國(guó)技術(shù)含量高的生物醫(yī)用材料和制品市場(chǎng)已為進(jìn)口品所充斥，高技術(shù)生物材料產(chǎn)業(yè)體系尚未形成；鑒于國(guó)際生物醫(yī)用材料科學(xué) 前沿研究起步不久；因此，立足生物醫(yī)用材料科學(xué)和產(chǎn)業(yè)前沿，以跨越式地發(fā)展高技術(shù)生物材料前沿產(chǎn)業(yè)為重點(diǎn)，并以此引導(dǎo)傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的技術(shù)更新和產(chǎn)品換代，是振興我國(guó)生物材料產(chǎn)業(yè)，滿足保障廣大人民健康需求和社會(huì)、經(jīng)濟(jì)以及國(guó)防事業(yè)發(fā)展對(duì)生物醫(yī)學(xué)材料和制品的迫切需求，進(jìn)而培育國(guó)民經(jīng)濟(jì)的新增長(zhǎng)點(diǎn)的最佳選擇。 （ 3）影響特定組織形成的主要生物化學(xué)信號(hào)及其相互作用和對(duì)細(xì)胞分化和組織形成的影響。 （ 5）二維、三維功能和表面支架與功能基因和生物信號(hào)分子的復(fù)合與裝配。因此，本項(xiàng)目提出的研究?jī)?nèi)容不僅具有前期研究基礎(chǔ)，而且圍繞擬解決的經(jīng)過(guò)高度凝練的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，富有科學(xué)性、前瞻性及原始創(chuàng)新性。本項(xiàng)目“生物材料組織誘導(dǎo)”理論的建立，將是當(dāng)代生物醫(yī)用材料科學(xué)重點(diǎn)“賦予材料生物結(jié)構(gòu)和生物功能的設(shè)計(jì)”的重大突破性進(jìn)展，可望開(kāi)拓發(fā)展本世紀(jì)生物醫(yī)用材料的新途徑，并促進(jìn)相關(guān)醫(yī)學(xué)學(xué)科的發(fā)展，降低醫(yī)療費(fèi)用，亦將對(duì)生命科學(xué)認(rèn)識(shí)論產(chǎn)生重要影響。 （ 2）具有功能基因、特異性信號(hào)分子的材料功能表面 /界面及支架構(gòu)建技術(shù)和調(diào)控方法；原位組織誘導(dǎo)材料的宏觀塑型和微觀結(jié)構(gòu) 控制技術(shù)和方法；微創(chuàng)傷原位組織誘導(dǎo)材料的構(gòu)建方法和技術(shù)；誘導(dǎo)組織再生生物材料的自組裝原理、技術(shù)和方法。 2. 研究開(kāi)發(fā)出軟骨、皮膚、血管等組織誘導(dǎo)性材料和制品，抗凝血生物化表面血管支架、組織誘導(dǎo)涂層材料及微創(chuàng)傷原位成型組織誘導(dǎo)材料，并提供 4種左右組織誘導(dǎo)性生物醫(yī)用材料和制備技術(shù)供中試和臨床試驗(yàn) ,對(duì)覆蓋生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè) 80%以上的矯形和整形外科材料、心血管系統(tǒng)修復(fù)材料等高技術(shù)產(chǎn)業(yè)的形成和發(fā)展產(chǎn)生直接效應(yīng)。因此，通常認(rèn)為無(wú)生命的生物材料之所以不可能誘導(dǎo)組織形成，關(guān)鍵是不具有誘導(dǎo)組織形成的生物化學(xué)信號(hào)分子等。顯然，對(duì)表面 /界面與蛋白和細(xì)胞相互作用及其特異性識(shí)別及吸附 /粘附規(guī)律，以及微環(huán)境對(duì)細(xì)胞分化和組織形成影響的深入了解，是發(fā)展此類組織誘導(dǎo)性材料的關(guān)鍵。 由此看出，無(wú)論通過(guò)什么途徑賦予材料誘導(dǎo)組織形成的生物功能，需解決的關(guān)鍵問(wèn)題是共同的，即：材料表面 /界面及其特征與蛋白、細(xì)胞相互作用、特異性識(shí)別和吸附 /粘附的規(guī)律和機(jī)理；微環(huán)境對(duì)基因表達(dá)、細(xì)胞分化途徑的調(diào)控及規(guī)律和機(jī)理。 表征材料的組織誘導(dǎo)作用，特別是非骨組織的誘導(dǎo)作用，必須建立合適的體外和體內(nèi)模型，同時(shí)，組織誘導(dǎo)作用的生物安全性是其應(yīng)用的首要問(wèn)題。選擇單一蛋白和多種蛋白吸附模式，體外實(shí)驗(yàn)與體內(nèi)模型相結(jié)合，探索材料特征對(duì)吸附蛋白種類和蛋白吸附量的影響。 （ 1）建立特定組織誘導(dǎo)性研究的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，特別是能夠評(píng)價(jià)材料對(duì)特定組織誘導(dǎo)作用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停绮牧现踩氩课?、植入方式、特定組織形成的表征等。 材料表面 /界面表征 特異性蛋白質(zhì)層的形成及其構(gòu)型和特征 蛋白層對(duì)細(xì)胞的選擇性粘附 細(xì)胞沿特定組織形成途徑分化 體內(nèi)主要組織誘導(dǎo)分子及其構(gòu)型 3．結(jié)構(gòu) —— 組織誘導(dǎo)關(guān)系及材料裝配 （ 1）根據(jù) 2 研究結(jié)果提出賦予材料誘導(dǎo)特定組織形成的材料表面 /界面特征及用于特定組織修復(fù)的材料本體結(jié)構(gòu)及其降解特性的要求?？疾炀哂胁煌Y(jié)構(gòu)特征的材料體內(nèi)組織誘導(dǎo)過(guò)程中信號(hào)分子和表征細(xì)胞分化功能的基因表達(dá)水平和時(shí)序，結(jié)合細(xì)胞、組織形態(tài)學(xué)分析，及體外試驗(yàn)結(jié)果，探索評(píng)價(jià)材料組織誘導(dǎo)作用和生物安全性的分子標(biāo)記。 3．通過(guò)前期“ 973”項(xiàng)目實(shí)施，已形成一支以中、青年為骨干的高水平的具有創(chuàng)新性的研究團(tuán) 隊(duì)，并有一批國(guó)家工程研究中心、國(guó)家和部省級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，以及國(guó)家認(rèn)證的生物醫(yī)用材料檢驗(yàn)評(píng)價(jià)中心支撐。心血管系統(tǒng)植入器械，國(guó)外大量使用植入器械表面釋藥及各向同性碳涂層解決抗凝血性問(wèn)題，迄今仍不理 想，患者需每日服用抗凝血藥解決凝血問(wèn)題。國(guó)際上僅少數(shù)實(shí)驗(yàn)室有類似工作，迄今未發(fā)現(xiàn)正式報(bào)導(dǎo)。 （ 7）材料表面 /界面表征及植入體表面，特別是納米級(jí)特征跟蹤及生物相容性評(píng)價(jià)。 （ 4）利用自組裝的原理和技術(shù)制備具有一定宏觀形狀和微結(jié)構(gòu)的三維誘導(dǎo)組織再生材料，并建立對(duì)該材料降解行為的體外和體內(nèi)試驗(yàn)評(píng)價(jià)體系。 主要研究?jī)?nèi)容 ： （ 1）原位誘導(dǎo)組織生長(zhǎng)的高分子基因載體材料的分子設(shè)計(jì)、裝配原理和制備方法；分子結(jié)構(gòu)、組成等對(duì) DNA 組裝的影響和作用。 承擔(dān)單位 ：四川大學(xué)、武漢大學(xué) 課題負(fù)責(zé)人 ：顧忠偉（教授、博導(dǎo)）、卓仁禧（院士） 經(jīng)費(fèi)比例 ： 30% 4．誘導(dǎo)抗凝血生物化表面的設(shè)計(jì)和構(gòu)建 本課題研究抗凝血材料表面的分子設(shè)計(jì)原理和改性機(jī)理，以賦予其誘導(dǎo)抗凝血生物化表面形成的生物功能。研究和開(kāi)發(fā)出具有優(yōu)異抗凝血效果的 12 種心血管植入材料，如小口徑人工血管或血管支架，并進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 目標(biāo) ： 闡明材料與神經(jīng)和肝細(xì)胞等的相互作用、微觀鏈接、特異性識(shí)別的機(jī)理；建立神經(jīng)和肝組織等誘導(dǎo)材料的分子設(shè)計(jì)和裝配原理，以及單細(xì)胞 /材料相互作用的膜電位檢測(cè)方法；自組裝制備出誘導(dǎo)神經(jīng)和肝組織修復(fù)的生物材料；建立其生物安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和方法；完成臨床前試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)，神經(jīng)修復(fù)材料取得國(guó)家 SFDA 生產(chǎn)許可證。 （ 6）研究蠶絲絲素蛋白基材料或降解產(chǎn)物的免疫原性、機(jī)體對(duì)蠶絲絲素蛋白基材料的免疫應(yīng)答機(jī)制 , 并通過(guò)對(duì)蠶絲絲素蛋白基材料本體及表面的處理，研究具有低免疫原性、又能使 機(jī)體免疫系統(tǒng)適度活化的絲素蛋白基生物醫(yī)用材料。 其中 1課題是通過(guò)材料自身的優(yōu)化設(shè)計(jì)而不外加生長(zhǎng)因子或活體細(xì)胞，賦予材料誘導(dǎo)硬組織，特別是非骨組織再生的生物功能研究； 2課題是通過(guò)設(shè)計(jì)和構(gòu)建功能界面，賦予材料原位誘導(dǎo)形成的生物功能； 3課題是通過(guò)材料裝載功能基因，利用基因轉(zhuǎn)染和表達(dá)實(shí)現(xiàn)原位誘導(dǎo)組織形成，并對(duì)病變組織或器官實(shí)施基因治療； 4課題是通過(guò)材料表面分子設(shè)計(jì)和改性，賦予材料誘導(dǎo)抗凝血生物化表面形成的生物功能； 5課題是通過(guò)材料的組織誘導(dǎo)性與其結(jié)構(gòu)關(guān)系研究的結(jié)果，分子設(shè)計(jì)和裝配軟組織誘導(dǎo)生物材料； 6課題是針對(duì)具有很大的潛在應(yīng)用價(jià)值的、生物相容性優(yōu)異的、我國(guó)資源豐富的天然絲素蛋白基生物材料，研究誘導(dǎo)組織再生的生物功能的構(gòu)建，亦為本項(xiàng)目上述研究結(jié)果的綜合例證。 骨誘導(dǎo)材料類骨磷灰石表面 /界面微結(jié)構(gòu)和骨誘導(dǎo)微循環(huán)的表征，對(duì)蛋白吸附譜、細(xì)胞因子分泌、基因表達(dá)及細(xì)胞分化途徑的影響和調(diào)控機(jī)制。 材料誘導(dǎo)組織形成的組織形態(tài)學(xué)證據(jù)。 材料誘導(dǎo)組織形成的分子生物學(xué)證據(jù)。 第 四 年 研究并證明誘發(fā)材料組織誘導(dǎo)作用的材料學(xué)和生物學(xué)因素及組織誘導(dǎo)材料設(shè)計(jì)原理 。 申報(bào)自裝配神經(jīng)、肝組織誘導(dǎo)材料生產(chǎn)注冊(cè)證 。 申報(bào)部、省及國(guó)家獎(jiǎng) ?4 項(xiàng) 。 申報(bào)產(chǎn)品生產(chǎn)注冊(cè)證 。 材料組織誘導(dǎo)作用的機(jī)理研究 。 給出材料組織誘導(dǎo)作用的分子生物學(xué)證據(jù) 。 第二代骨誘導(dǎo)人工骨臨床試驗(yàn)。 發(fā)表論文近 60 篇，申請(qǐng)專利 6項(xiàng)。同時(shí)，選擇的研究對(duì)象包括矯形及整形外科修復(fù)材料、血液相容抗凝血心血管系統(tǒng)修復(fù)材料，覆蓋了生物相容性材料市場(chǎng) 80%以上，研究?jī)?nèi)容包括材料與機(jī)體間相互作用的基本規(guī)律，組織誘導(dǎo)性生物材料的設(shè)計(jì)和裝配以及其生物安全性和功能性的評(píng)價(jià)，因此將可以帶動(dòng)我國(guó)整個(gè)現(xiàn)代生物醫(yī)用材料科學(xué)和產(chǎn)業(yè)體系的形成，并對(duì)其發(fā)展產(chǎn)生直接效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)本項(xiàng)目預(yù)期目標(biāo)。 承擔(dān)單位 ：蘇州大學(xué) 、北京理工大學(xué) 課題負(fù)責(zé)人 ：白倫（教授、博導(dǎo)） 經(jīng)費(fèi)比例 ： 10% （四） 各課題間的相互關(guān)系，以及與項(xiàng)目總體目標(biāo)和五年目標(biāo)的關(guān)系 根據(jù)預(yù)期目標(biāo)，本項(xiàng)目研究重點(diǎn)和核心是賦予材料誘導(dǎo)組織再生的生物功能，為發(fā)展具有誘導(dǎo)組織再生生物功能的生物醫(yī)用材料和制品奠定基礎(chǔ)；關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題是在細(xì)胞和分子水平上深入認(rèn)識(shí)材料的組織誘導(dǎo)性與其組成和結(jié)構(gòu)及環(huán)境的關(guān)系，特別是材料表面 /界面與體內(nèi)蛋白、細(xì)胞間的相互作用的規(guī)律，以及組織形 成環(huán)境對(duì)基因表達(dá)和細(xì)胞分化的影響。 （ 2）蠶絲絲素蛋白基材料表面與細(xì)胞間的相互作用 ,細(xì)胞在材料表面的粘附及生長(zhǎng)特性。 （ 2）材料與細(xì)胞的相互作用及特異性識(shí)別，微觀鏈接和過(guò)程及與組織修復(fù)相關(guān)的細(xì)胞激活及機(jī)制。 （ 3）材料表面生物大分子固定及細(xì)胞外基質(zhì)