【正文】 委托省級以上藥品檢驗 機(jī)構(gòu)或者具有相關(guān)資質(zhì)和檢驗檢測能力的第三方檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗 。 臨床試驗必須有科學(xué)依據(jù)。 第三十九條臨床試驗申請應(yīng)按照申報要求提交申報資料。 第四十一條食品藥品監(jiān)管總局藥審機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)自受理之日起 30 日內(nèi)組織對申報資料進(jìn)行初步審查，提出初步審查意見。審查期間可基于審查需要，啟動非臨床安全性評價方面的現(xiàn)場檢查。安全性評價應(yīng)當(dāng)圍繞臨床試驗方案和藥物的整體研發(fā)計劃開展，應(yīng)當(dāng)有風(fēng)險控制措施。 第四十四條《審批意見通知件》應(yīng)當(dāng)載明以下事項：藥品通用名稱、原始編號、給藥途徑、申請事項、制劑規(guī)格、申請人、申請內(nèi)容、審批結(jié)論、告知事項等。 第四十六條臨床試驗暫停后，在滿足繼續(xù)開展臨床試驗的要求時，申請人應(yīng)當(dāng)先獲得倫理委員會批準(zhǔn)后，再向食品藥品監(jiān)管總局藥審機(jī)構(gòu)提出恢復(fù)已暫停臨床試驗的書面申請。 在審查過程中，可啟動臨床試驗的現(xiàn)場檢查和對試驗樣品的抽驗等方式進(jìn)行綜合審查。食品藥品監(jiān)管總局藥審機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)將備案信息向社會公開。 第五十二條申請人在開展臨床試驗前應(yīng)當(dāng)具備倫理委員會審查報告、臨床試驗批件或者生物等效性試驗備案號。 第五十四條研究者未經(jīng)申請人和 /或倫理委員會同意，不應(yīng)偏離或改變試驗方案，除非必須立即采取措施排除對受試者有害的狀況 。 第五十六條倫理委員會建立倫理審查體系，負(fù)責(zé)臨床試驗的倫理審查與跟蹤審查，受理受試者投訴，確保受試者安全與權(quán)益得到保護(hù)。日常檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)及時匯總，將有關(guān)問題報食品藥品監(jiān)管總局。 (一 )申請人 未按要求及時報告嚴(yán)重不良事件 。 第六十一條食品藥品監(jiān)管部門原則上在責(zé)令暫?；蛘呓K止臨床試驗前，應(yīng)當(dāng)與申請人、研究者和研究機(jī)構(gòu)召開專題會議，聽取各方意見。 第六十三條申請人對消除明顯直接危害受試者的臨床試驗方案變更，可在向食品藥品監(jiān)管總局藥審機(jī)構(gòu)和倫理委員會提交臨床試驗方案變更材料時，同時實施。 第六十六條申請藥品上市許可的研究資料和數(shù)據(jù)可以來源于符合我國法規(guī)和相關(guān)國際通行原則的研究機(jī)構(gòu)或者實驗室，并符合相應(yīng)評價原則和指南的要求。 預(yù)防用生物制品應(yīng)當(dāng)保證具有在中國境內(nèi)的流行病學(xué)保護(hù)數(shù)據(jù)及臨床數(shù)據(jù)支撐，中國境內(nèi)無流行病例的除外。 第七十條上市申請前，申請人應(yīng)當(dāng)對其申請進(jìn)行充分評估，創(chuàng)新藥應(yīng)當(dāng)具有明確的臨床價值 。 第七十一條申請人擬申請藥品上市，應(yīng)當(dāng)向食品藥品監(jiān)管總局提交申請資料。 第七十三條單獨申請藥物制劑上市的，研究用原料藥必須具有藥品注冊批件，且必須通過合法的途徑獲得。 第三節(jié) 審評與審批 第七十五條食品藥品監(jiān)管總 局藥審機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照技術(shù)評價的科學(xué)要求來制定審查要點和規(guī)范，對申請人提交的上市申請進(jìn)行審查，作出規(guī)范、明確的審評結(jié)論。 第七十七條藥品上市申請的審評，應(yīng)當(dāng)重點關(guān)注： (一 )創(chuàng)新藥的臨床價值 。 (五 )來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝、給藥途徑、功能主治與傳統(tǒng)應(yīng)用的一致性，以及非臨床安全性 。符合要求的，進(jìn)入技術(shù)審評環(huán)節(jié) 。 第八十一條食品藥品監(jiān)管總局 藥審機(jī)構(gòu)在收到申請人根據(jù)問題清單的補(bǔ)充資料后，再綜合現(xiàn)場檢查和注冊檢驗等報告作出技術(shù)審評結(jié)論。申請人應(yīng)當(dāng)對說明書和標(biāo)簽的科學(xué)性、規(guī)范性和準(zhǔn)確性負(fù) 責(zé)。 第八十六條食品藥品監(jiān)管總局依據(jù)技術(shù)審評結(jié)論和相關(guān)法規(guī)，在規(guī)定時限內(nèi)作出審批決定。核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝僅發(fā)給申請人。 審批結(jié)論為有條件批準(zhǔn)的，應(yīng)當(dāng)包含上市后需要在規(guī)定期限內(nèi)完成的研究等條件。 第九十條有下列情形之一的，審批部門應(yīng)當(dāng)依法作出不予批準(zhǔn)決定： (一 )申報資料顯示其申請藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等存在嚴(yán)重缺陷的 。 (五 )原料藥來源不符合規(guī)定的 。 (九 )中藥新藥處方藥味中含瀕危藥材，無法保證資源可持續(xù)利用的 。 (十三 )其他不符合風(fēng)險 與受益評價要求的情形。審評過程中，申請人可通過補(bǔ)充資料的程序?qū)ψ陨暾埍碇谐幏健⒃o料和標(biāo)準(zhǔn)以外其他登記事項的變更提交申報 資料。所有變化應(yīng)當(dāng)匯總在年度報告中。 變更研究的具體情形參照相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則和管理指南。 第九十八條對于補(bǔ)充申請，藥審機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)自受理之日起30 日內(nèi)組織對申報資料進(jìn)行初步審查，提出初步審查意見。 第九十九條在技術(shù)審評環(huán)節(jié)中，藥審機(jī)構(gòu)可根據(jù)技術(shù)審評的需要，通知核查部門開展現(xiàn)場檢查和抽樣，核查部門在完成現(xiàn)場檢查和抽樣后，抽取的樣品送指定的藥品檢 驗機(jī)構(gòu)開展藥品注冊檢驗。 第一百零一條藥品注冊批件有效期屆滿需要延續(xù)的，應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿 3 個月前申請延續(xù)。 第一百零三條批準(zhǔn)藥品注冊批件效期延續(xù)的，可依據(jù)其風(fēng)險控制情況，批準(zhǔn)其延續(xù)的期限。 第一百零七條申請人通過食品藥品監(jiān)管總局公開的平臺，按要求提交 需要備案的變更相關(guān)信息。 第一百零九條年度報告包括上一年度藥品有效性、安全性、質(zhì)量可控性以及說明書標(biāo)簽方面所有變化信息的評估分析與總結(jié)，以及對此采取的措施和即將采取的措施 。接受食品藥品監(jiān)管部門監(jiān)管的工作日志等信息。 藥品注冊相關(guān)檢驗工作由中國食品藥品檢定研究院或省、自治區(qū)、直轄市藥品檢驗機(jī)構(gòu)，或具備資質(zhì)和檢驗?zāi)芰Φ牡谌綑z驗機(jī)構(gòu)承擔(dān)。 第一百一十五條申請人應(yīng)對提交的全部資料和數(shù)據(jù)所涉原始數(shù)據(jù)的保管負(fù)責(zé)，供食品藥 品監(jiān)管部門溯源檢查。 食品藥品監(jiān)管部門根據(jù)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對申請人的上市生產(chǎn)情況進(jìn)行 監(jiān)督檢查。 第一百二十條食品藥品監(jiān)管總局綜合各方報告及社會監(jiān)測機(jī)構(gòu)的反饋等信息，對上市藥品提出修改說明書的建議或要求。 第一百二十二條中藥、天然藥物創(chuàng)新藥可依申請在獲得上市許可的同時自動獲得中藥品種保護(hù)。 第一百二十五條藥審機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)立復(fù)審專家委員會，對有爭議的審評結(jié)論進(jìn)行復(fù)審。 第一百二十八條申請人對食品藥品監(jiān)管總局責(zé)令暫停臨床試驗的決定有爭議時，可按復(fù)審的相關(guān)規(guī)定辦理。他人在中國存在專利的，申請人應(yīng)當(dāng)提交對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明。監(jiān)測期自新藥批準(zhǔn)上市之日起計算，最長不得超過 5 年。 第一百三十三條新藥進(jìn)入監(jiān)測期之日起，藥審機(jī)構(gòu)已經(jīng)受理其他申請人該新藥的上市申請，可以按照審評和審批程序繼續(xù)辦理該申請，符合規(guī)定的，食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)該新藥上市，一并進(jìn)行監(jiān)測。 (二 )不在受理場所公示依法應(yīng)當(dāng)公示的材料的 。 (六 )依法應(yīng)當(dāng)舉行聽證而不舉行聽證的。構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責(zé)任： (一 )對不符合法定條件的申請作出準(zhǔn)予注冊決定或者超越法定職權(quán)作出準(zhǔn)予注冊決定的 。 第一百三十九條食品藥品監(jiān)管部門擅自收費或者不按照法定項目和標(biāo)準(zhǔn)收費的，由其上級行政機(jī)關(guān)或者監(jiān)察機(jī)關(guān)責(zé)令退還非法收取的費用 。 第一百四十一條申請人在申報藥品注冊申請時，報送虛假藥品注冊申報資料和樣品的，食品藥品監(jiān)管部門不予受理或者對該申報藥品注冊申請不予批準(zhǔn)，對申請人給予警告，1 年內(nèi)不受理該申請人提出的該藥品的注冊申請，已批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗首次申請的，撤銷批準(zhǔn)該臨床試驗批件，并處 1萬元以上 3 萬元以下罰款， 3 年內(nèi)不受理該申請人提出的該臨床試驗申請。 32 / 47 (二 )批準(zhǔn)證明文件的有效期屆滿后，未提出變更批件有效期的補(bǔ)充申請的，以及變更批件有效期的補(bǔ)充申請未獲得批準(zhǔn)的 。 (六 )其他依法應(yīng)當(dāng)注銷藥品批準(zhǔn)證明文件的情形。 第一百四十四條藥品批準(zhǔn)文號的格式為：國藥準(zhǔn)字 H(Z、S、 J)+4 位年號 +4 位順序號，其中 H 代表化學(xué)藥品， Z 代表中藥， S 代表生物制品， J 代表進(jìn)口藥品分包裝。 33 / 47 新藥證書號的格式為：國藥證字 H(Z、 S)+4 位年號 +4 位順序號，其中 H 代表化學(xué)藥 品， Z 代表中藥， S 代表生物制品。原國家食品藥品監(jiān)督管理局于 2021 年 7月 10 日公布的《藥品注冊管理辦法》 (國家食品藥品監(jiān)督管理局令第 28 號 )同時廢止。 2021228 202151 第十二條 藥品注冊申請批準(zhǔn)后發(fā)生專利權(quán)糾紛的，當(dāng)事人可以自行協(xié)商解決，或者依照有關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定，通過管理專利工作的部門或者人民法院解決。國家食品藥品監(jiān)督管理局按照本辦法予以審查，符合規(guī)定的，在專利期滿后核發(fā)藥品 批準(zhǔn)文號、《進(jìn)口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》。第十九條 對他人已獲得中國專利權(quán)的藥品，申請人可以在該藥品專利期屆滿前 2 年內(nèi)提出注冊申請。 藥品上市后發(fā)生專利權(quán)糾紛的，按照有關(guān)專利的法律法規(guī)解決。發(fā)生專利權(quán)糾紛的，按照有關(guān)專利的法律法規(guī)解決。國家食品藥品監(jiān)督管理局據(jù)此注銷侵權(quán)人的藥品批準(zhǔn)證明文件。所以，在藥品專利糾紛案中，藥監(jiān)局應(yīng)該協(xié)助調(diào)查并及時公示藥品專利信息用于 減少糾紛。筆者認(rèn)為：專利侵權(quán)行為發(fā)生和申報時限不存在必然聯(lián)系，申報時限限制在一定程度上造成專利過度保護(hù)。藥品注冊管理辦法經(jīng)歷過幾次修正，逐步會向更完善的方向發(fā)展，新的《藥品注冊管理辦法》很可能實現(xiàn)與專利法的真正銜接。仿制藥申報者希望盡早提交注冊申請并獲得生產(chǎn)批文，以拿到首家或者快速占據(jù)市場為目標(biāo)。鑒于被告萬生公司的制造涉案藥品的行為并非直接以銷售為目的，不屬于中華人民共和國專利法所規(guī)定的為生產(chǎn)經(jīng)營目的實施專利的行為，故本院認(rèn)定被告萬生公司的涉案行為不構(gòu)成對涉案專利權(quán)的侵犯。假設(shè)基本化合物專利進(jìn)入中國， pct 申請日為 1990 年 1 月 1日，授權(quán)公告日為 1995 年 2 月 10日，按“ Bolar 例外”前美國聯(lián)邦法院的審判原則，在 1995 年 2月 10 日至 2021 年 1月 1 日 (授權(quán)至權(quán)利終止階段 )期間，只要開展羅格列 酮鈉的臨床試驗即屬于以營利為目的的行為 (存在商業(yè)目的 )，構(gòu)成侵權(quán)行為。② 第二類證明 ( Paragraph II Certification) :橘皮書中雖有該專利的登記，但該專利已過期。 Ⅱ有助于節(jié)省仿制藥廠成本，仿制藥廠可以及早進(jìn)行專利規(guī)避設(shè)計，從而減少未來發(fā)生訴訟的可能性。 41 / 47 4 是否應(yīng)該建立并效仿美國的專利鏈接制度 ? 筆者觀點這個問題應(yīng)該綜合目前國內(nèi)醫(yī)藥公司仿制藥開發(fā)的水平和新藥開發(fā)的現(xiàn)狀考慮，我國的 1 類新藥還不能和國際巨頭醫(yī)藥公司的 創(chuàng)新藥相比，主要立足于國內(nèi)市場，在國際市場的競爭力明顯不足。一旦建立，中國的仿制藥公司將會被 大大限制，無疑增加了國外專利藥公司在國內(nèi)的市場競爭力。 筆者觀點隨著臨床核查制度對數(shù)據(jù)完整、真實性、規(guī)范的要求，很多國內(nèi)注冊的藥品進(jìn)行了主動撤回。例如，葛蘭素史克(GlaxoSmith Kline)在加拿大仿制藥公司 Apotex 對其抗抑郁藥帕羅西汀 (Paxil)提起首次 ANDA 后，先后又在橙皮書上43 / 47 登記了 9個專利，引起對 Apotex公司共 5次專利侵權(quán)訴訟，總遏制期累計達(dá)到 65 個月。 因此新法令修改后， ANDA 申請者只需對其申請日之前列在橘皮書中44 / 47 的專利提出證明，一個 ANDA 申請案只允許一次 30 個月的停止審查期。 Ⅳ 限定了市場獨占期 (180 天 )權(quán)利喪失的 5 個條件：① 沒有在通過 FDA 的審查后 75 日內(nèi)上市者。⑤ 與申請 ANDA 審查的仿制藥相關(guān)專利的專利期已屆滿?！? 涉案產(chǎn)品 強(qiáng)舒西林系被告二葉公司生產(chǎn)，其法定通用名稱為：注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉，配比為 2:1，規(guī)格分別為 /瓶、 /瓶。根據(jù)《中華人民共和國行政許可法》第八條：公民、法人或者其他組織依法取得的行政許可受法律保護(hù)，行政機(jī)關(guān)不得擅自改變已經(jīng)生效的行政許可。 無效依據(jù)及思路： 專利的說明書公開了哌拉西林與舒巴坦鈉組合物抗菌效果數(shù)據(jù)，沒有描述詳細(xì)的制備方法。其次，舒巴坦可以分別與氧哌嗪青霉素、頭孢氨噻肟配伍使用聯(lián)合給藥，且未出現(xiàn)配伍困難和配伍禁忌，對復(fù)方制劑的穩(wěn)定性存在一定的啟示作用 。 在對比文件公開的相關(guān)技術(shù)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員能獲得足夠的啟示并有足夠的動機(jī)，想到采用常規(guī)工藝將舒巴坦與哌拉西林或者頭孢氨噻肟制為復(fù)方制劑，以便于聯(lián)合用藥的用藥方便。 [2017年藥品注冊管理辦法全文 ]