【正文】 的液體控釋制劑，供兒童和吞咽困難的老年人服用,第二十三頁，共六十三頁。因此設(shè)計特定藥物的緩、控釋制劑首先必須對該藥物作全面的研究，包括藥物理化性質(zhì)、藥物動力學(xué)、藥理學(xué)、藥效學(xué)以及生理學(xué)特征，同時也必須考慮給藥系統(tǒng)的特點、制各工藝(gōngy236。,〔一〕設(shè)計口服緩釋、控釋制劑應(yīng)考慮的因素 1．藥物的理化性質(zhì) (1) pKa、解離度和水溶性 對于弱酸或弱堿性藥物，由于非解離型藥物容易(r243。溶解度與胃腸道生理pH關(guān)系密切的藥物很難控制釋藥速率，通常不易制成良好的緩、控釋制劑。藥物的油水分配系數(shù)大，其脂溶性高，容易透過生物膜，但不易進(jìn)一步滲入水性體液(tǐy232。,(3)體內(nèi)穩(wěn)定性 藥物在胃腸道的穩(wěn)定性對設(shè)計口服緩、控釋制劑十分重要。 此外，適于制成緩、控釋系統(tǒng)的藥物大多數(shù)為固體藥物。一般0.5－1.0g的單個劑量是口服制劑的最大劑量。,第二十八頁，共六十三頁。nch225。,生物半衰期很長的藥物，假設(shè)制成緩釋或 控釋系統(tǒng)，很可能導(dǎo)致藥物在體內(nèi)更多地累積而產(chǎn)生毒副作用，但是一些生物半衰期長的藥物，如地高辛(半衰期為34h)，制成適宜的緩、控釋制劑后，可降低毒副作用。到目前為止，適宜制成緩、控釋制劑的藥物生物半衰期范圍仍沒有確立。,第三十一頁，共六十三頁。影響藥物在組織分布的主要因素是藥物與組織結(jié)合及與血液中蛋白結(jié)合。如果將這些藥物設(shè)計成緩釋或控釋系統(tǒng)，往往會造成藥物的生物(shēngw249。,4．生理學(xué)性質(zhì) 胃排空、腸蠕動、粘膜外表積、有效吸收 部位、特殊吸收部位和食物等均能影響口服緩、控釋制劑在胃腸道的釋放和吸收。這樣可防止在12h后殘留在制劑中的藥物進(jìn)入糞便或被腸內(nèi)細(xì)菌降解。)緩釋、控釋制劑的設(shè)計,1．設(shè)計根本程序 對緩、控釋系統(tǒng)設(shè)計前所需要的根本背景資料的充分了解是研究工作的重要環(huán)節(jié)．就目前而言，還不能直接根據(jù)藥效學(xué)實驗?zāi)Ｐ突蚶碚撃Ｐ驮O(shè)計釋藥系統(tǒng)，迄今仍然是根據(jù)臨床需要，主要應(yīng)用藥動學(xué)原理對劑型、劑量、釋藥模式、釋藥時間、釋藥速率以及速釋與緩釋局部比例等加以綜合設(shè)計，盡量使制成的制刑具有(j249。,2．緩釋、拴釋制劑的劑型及其生產(chǎn)可行性 設(shè)計緩、控釋系統(tǒng)應(yīng)注意選擇適宜劑型。 設(shè)計緩釋、控釋系統(tǒng)除了要掌握設(shè)計理論，還需要考慮劑型及制劑生產(chǎn)可行性。,第三十六頁，共六十三頁。制各級、控釋制劑，需要使用適宜的輔料(賦形劑、附加劑)，使制劑中藥物的釋放速率和釋放量到達(dá)醫(yī)療要求。ng)、硬脂酸、氫化植物油、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟等，可延滯水溶性藥物的溶解、釋放過程。常用的水不溶性骨架材料有乙基纖維索(EC)、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯(PVC)、乙烯—醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等膜控材料是高分子聚合物成膜材料。)的制備,1．骨架型緩釋、控釋制劑 (1)骨架片的處方與工藝(gōngy236。)片： 例：硝酸甘油緩釋片 [處方] 硝酸甘油 0.26g(10%乙醇溶液2.95ml) 硬脂酸6.0g 十六醇6.6g 乳糖4.98g 微晶纖維索5.88g 硬脂酸鎂0.15g 滑石粉2.40g 聚維酮(PVP)3.1g 微粉硅膠0.54g 共制100片 [制法] ①將PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加微粉硅膠混勻，加硬脂酸與十六醇，水浴加熱到60℃，使熔。開始1h釋放23％，以后釋放接近零級。制備方法可以將緩釋材料粉末與藥物混勻直接壓片。,(2)緩釋、控釋顆粒(微囊)壓制片： 第一種方法是將三種不同釋放速度的顆?；旌蠅浩缫环N是以明膠為粘合劑制備的顆粒，另一種是用醋酸乙烯為粘合劑制各的顆粒，第三種是用蟲膠為桔合刑制備的顆粒，藥物釋放受顆粒在腸液(ch225。如將阿司匹林結(jié)晶，以阻滯劑為囊材進(jìn)行微囊化，制成微囊，再壓成片子。再用HPMC(5cPanh233。,(4)生物粘附片： 例；普萘洛爾生物粘附片 將HPC(分子量3105，粒度190一460μm)與卡波普940(粒度2～6μm)以1：2磨碎混合。在pH3.5及pH6.8兩種緩沖液中均能起到緩釋長效作用。骨架型小丸與骨架片所采用的材料相同。常用的半透膜材料有醋酸纖維素、乙基纖維素等滲透壓活性物質(zhì)(即滲透壓促進(jìn)劑)起調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，其用量多少關(guān)系到零級釋藥時間的長短，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物。 例：維拉帕米滲透泵片 [處方] ①片芯處方 鹽酸維拉帕米[40目) 2850g,第四十七頁，共六十三頁。i)外評價,〔一〕體外釋放度試驗 釋放度試驗是篩選處方和確定工藝的重要手段，而且對緩、控釋制劑的質(zhì)量控制有著(yǒu zhe)重要作用。不管轉(zhuǎn)籃法或槳法，主要測定條件如下。,第五十頁，共六十三頁。zh236。,(4)取樣點的設(shè)計與釋放度限度 緩釋、控釋制劑 的釋放度至少測三個取樣點：第一個取樣點，通常是0.5～2h，釋放量控制在30％左右，該取樣點主要考察制劑有無突釋效應(yīng)；第二個取樣點(4～6h)釋放量控制在約50％；第三個取樣點(7～10 h)釋放量控制在75％以上，說明釋藥根本完全。 對于試驗的新產(chǎn)品，還應(yīng)觀察釋放的均一性，并對多批產(chǎn)品的釋放參數(shù)進(jìn)行方差分析。 fǒu)有緩釋效果以及是否(sh236。nl236。)受理信息〞共35項,1: 對乙酰氨基酚控釋片(臨床(l237。lā)霉素控釋片(臨床) 15: 硫酸沙丁胺醇控釋片(臨床),第五十六頁，共六十三頁。n suān)丁咯地爾控釋片(臨床) 26: 鹽酸尼卡地平控釋片(臨床) 27: 鹽酸帕羅西汀控釋片(臨床) 28: 鹽酸文拉法辛控釋片(臨床) 29: 鹽酸哌甲酯控釋片(生產(chǎn)) 30: 鹽酸羥考酮控釋片(臨床),第五十八頁，共六十三頁。 suān)沙丁胺醇控釋膠囊 7: 硫酸沙丁胺醇控釋片 8: 尼莫地平漂浮控釋片,第六十頁，共六十三頁。opǐn)注冊批準(zhǔn)信息〞共9項,1: 對乙酰氨基酚控釋片 2: 格列吡嗪控釋片 3: 鹽酸(y225。ng)總結(jié),第八章 緩、控釋制劑。li224。設(shè)計緩釋、控釋系統(tǒng)除了要掌握設(shè)計理論，還需要考慮劑型及制劑生產(chǎn)可行性