核苷酸類藥物治療的機制和臨床管理-預(yù)覽頁
【正文】 169T L180M 運城市第二醫(yī)院 影響 HBV耐藥產(chǎn)生的因素 第二部分 運城市第二醫(yī)院 影響 HBV耐藥產(chǎn)生的因素 ?病毒突變頻率 ?病毒復(fù)制率及其數(shù)量 ?藥物的選擇壓力 ?突變株的復(fù)制適應(yīng)性 ?復(fù)制空間的可用性 運城市第二醫(yī)院 (一 ) 病毒突變頻率 ? HBV 聚合酶 沒有 3′～ 5′核酸外切酶活性 ， 是 缺乏校正功能的逆轉(zhuǎn)錄酶 ， 不能有效識別核苷酸的錯配，這就決定了 HBV在復(fù)制過程中有很高的突變頻率。 基因型是界定全基因組差異 8%或 S基因差異 4%，準種的基因差異一般來講小于這兩個界值，一般是 2— 5％。 ?單一治療僅在單個靶位點上發(fā)揮不同程度的抗病毒作用，因此其耐藥的發(fā)生概率最高。變異的病毒想要成為占有主導(dǎo)地位的病毒就需要增強它的復(fù)制能力。實際上，肝細胞本來的存在時間是 100多天，但是當肝臟存在炎癥時，肝細胞的破壞會增多，再生也會增多，變異的病毒就可以進入到肝細胞核里從而成為復(fù)制的模板，占有了復(fù)制的空間。 運城市第二醫(yī)院 耐藥相關(guān)概念 ? 基因型耐藥（ genotypic resistance） 是指出現(xiàn)了導(dǎo)致藥物靶位氨基酸變異的單核苷酸變異，這些變異在體外的表型分析研究中被證實與抗病毒藥物耐藥相關(guān)。 ? 交叉耐藥（ cross resistance） 指在抗 HBV的治療中，當使用一種藥物造成這些靶位氨基酸變異后，這一耐藥病毒株對其他具有相同作用靶位的藥物也具有耐藥性。 抗病毒耐藥的臨床相關(guān)概念 運城市第二醫(yī)院 抗病毒耐藥的臨床相關(guān)概念 ? 原發(fā)性治療失?。?primary treatment failure）或原發(fā)性無應(yīng)答（ primary nonresponse）： 目前國際標準不一，美國肝病學(xué)會的標準為治療 24周時， HBV DNA下降 ≤2 log10拷貝 /ml， NIH工作組、耐藥工作小組（ drug resistant group）和 International Panel的標準為治療 24周時， HBV DNA下降 1 log10拷貝 /ml，Roadmap中的標準，將治療 12周 HBV DNA下降 ≤1 log10拷貝 /ml。其治療 1~4年的基因型耐藥的累計發(fā)生率為23%~71%。 運城市第二醫(yī)院 ? 阿德福韋酯 ：由于其潛在的腎毒性，在獲準上市時選擇了 10 mg非最優(yōu)劑量。替諾福韋用于拉米夫定治療失敗者，至今也無耐藥發(fā)生的報道。同時恩替卡韋耐藥需要有拉米夫定耐藥位點置換的背景，當患者在恩替卡韋治療前已有拉米夫定耐藥位點置換，只需再出現(xiàn)一個恩替卡韋耐藥相關(guān)位點置換就能產(chǎn)生耐藥（低耐藥基因屏障）。 運城市第二醫(yī)院 預(yù)測耐藥 指當已經(jīng)開始一個低基因屏障高耐藥發(fā)生率的抗病毒藥物治療時，如何根據(jù)患者治療中監(jiān)測早期應(yīng)答情況及時調(diào)整、改變現(xiàn)有的治療策略，以降低該藥物治療的耐藥風(fēng)險，即 治療路線圖概
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