核苷酸類藥物治療的機(jī)制和臨床管理-文庫(kù)吧
2025-07-21 08:51 本頁(yè)面
【正文】 城市第二醫(yī)院 影響 HBV耐藥產(chǎn)生的因素 ?病毒突變頻率 ?病毒復(fù)制率及其數(shù)量 ?藥物的選擇壓力 ?突變株的復(fù)制適應(yīng)性 ?復(fù)制空間的可用性 運(yùn)城市第二醫(yī)院 (一 ) 病毒突變頻率 ? HBV 聚合酶 沒(méi)有 3′～ 5′核酸外切酶活性 ， 是 缺乏校正功能的逆轉(zhuǎn)錄酶 ， 不能有效識(shí)別核苷酸的錯(cuò)配，這就決定了 HBV在復(fù)制過(guò)程中有很高的突變頻率。 HBV DNA的天然突變頻率比其他 DNA病毒高 10倍左右。 ? 體內(nèi)的 HBV以 準(zhǔn)種 形式存在，在治療之前就存在著各種不同的病毒群，其中有可能包含與耐藥相關(guān)的變異株 。 病毒準(zhǔn)種是受遺傳變異、競(jìng)爭(zhēng)及選擇作用影響的高度相關(guān)但不完全相同的變異株和重組基因組組成的動(dòng)態(tài)種群。 基因型是界定全基因組差異 8%或 S基因差異 4%，準(zhǔn)種的基因差異一般來(lái)講小于這兩個(gè)界值，一般是 2— 5％。 運(yùn)城市第二醫(yī)院 (二 ) 病毒復(fù)制率及其數(shù)量 ?HBV 有很高的復(fù)制率 ，加上 HBV 聚合酶的突變頻率 ,使得在有高復(fù)制 HBV的個(gè)體中每天至少產(chǎn)生 1010 個(gè)位點(diǎn)的突變 。這些突變多數(shù)是無(wú)害的，但相對(duì)而言則增加了耐藥突變的發(fā)生幾率。 運(yùn)城市第二醫(yī)院 (三 )藥物的選擇壓力 ?在治療過(guò)程中出現(xiàn)耐藥突變的幾率取決于該 藥物的效力 : ? 抗病毒效力低的藥物：對(duì)病毒的選擇壓力小，因此，病毒耐藥性出現(xiàn)的概率不高； ? 對(duì)病毒復(fù)制完全抑制的藥物：由于突變的產(chǎn)生依賴于病毒的復(fù)制，所以很少發(fā)生耐藥現(xiàn)象。 ?單一治療僅在單個(gè)靶位點(diǎn)上發(fā)揮不同程度的抗病毒作用，因此其耐藥的發(fā)生概率最高。 ?理想的治療方案是 抗病毒活力作用在不同的靶位點(diǎn) ，從而可以顯著降低耐藥準(zhǔn)種的選擇出現(xiàn)。 基因屏障 運(yùn)城市第二醫(yī)院 (四 )突變株的復(fù)制適應(yīng)性 ?復(fù)制適應(yīng)性可定義為在自然選擇壓力下生成子代的能力。當(dāng)病毒出現(xiàn)變異時(shí)，它與 dNTP的結(jié)合能力是下降的，同樣它與核苷類似物的結(jié)合能力也是下降的。變異的病毒想要成為占有主導(dǎo)地位的病毒就需要增強(qiáng)它的復(fù)制能力。 輔助或者代償性變異位點(diǎn) 就是基于這種需求而出現(xiàn)的。 藥物 主要變異位點(diǎn) 代償性變異位點(diǎn) LMV rt204 rt180 rt173 rt80 ADV rt181 或 rt236 rt80 ETV rt204+rt180+rt184 或 rt202 或 rt250
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