【正文】 ◆◆◆舉例： 藥 物：骨化三醇（Calcitriol）－250mg/粒 油 脂：可可油或高純度花生油 抗 氧 化 劑：BHA和BHT 配 方：四個(gè)配方含有不同濃度的抗氧化劑，配方5為對(duì)照（無抗氧化劑） 檢 查：物理和化學(xué)檢查結(jié)果符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：40℃和75％RH穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果： 對(duì)照品一個(gè)月后降解產(chǎn)物顯著增加。l 防腐劑： 在配方中除加抗氧化劑外，還應(yīng)加入防腐劑，以抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。使用量為配方的5％～15％。水溶液用紫外法，而油或有機(jī)溶劑則用HPLC。并使溶液緩慢降溫，待液體降到所需的溫度時(shí)，小心吸取上清液過濾后必要時(shí)適當(dāng)稀釋，然后進(jìn)行含量測(cè)定。如果共溶劑含量很高或藥物的P值較小時(shí)，以上方程的計(jì)算結(jié)果有較大偏差，因此還可利用文獻(xiàn)中的P值來預(yù)測(cè)藥物在混合液中的溶解度：logCs＝logCw＋f（＋）配方中溶劑和助溶劑配比的優(yōu)化若溶劑體系中含有兩個(gè)以上的溶劑，則用下式： 經(jīng)驗(yàn)公式：logCs＝logCw＋Σ{fn*[log（C/Cw）/100]}Cs＝藥物的預(yù)想劑量（mg/ml）Cw＝藥物在水中的溶解度F＝不同共溶劑在配方中的百分比N＝共溶劑的數(shù)目Cc＝藥物在共溶劑中的溶解度舉例略軟膠囊配方設(shè)計(jì)時(shí)的關(guān)鍵參數(shù)1． 最大載藥量2． 藥液的分散性3． 藥液中的油脂的性質(zhì)和用量4． 表活劑的性質(zhì)5． 藥物的釋放速率分析方法的建立l UV只適用于藥物的水溶液和溶出速率的測(cè)定。因此在選擇花生油作為溶劑時(shí)，應(yīng)考慮這一因素。★脂肪酸常用的脂肪酸：a）油酸b）亞麻酸c）亞油酸d）硬脂酸（18C）e）月桂酸（12C）f）棕櫚酸（16C）g）葵酸h）辛酸常用的脂肪酸首選油酸。l 二次方程模型logS＝223。4X4+223。Po/w＝藥物在油中的濃度/藥物在水中的濃度測(cè)定方法：A）搖瓶法將溶有一定量藥物的水相和油相裝入錐形瓶中，震搖30分鐘或至分配平衡。因此可選用HPLC法。＝（tR－t0）/t0式中a和c均為常數(shù)，t0為死時(shí)間，tR為藥物的保留時(shí)間。優(yōu)點(diǎn)：速度快，重現(xiàn)性好，樣品純度要求不高，樣品不需要定量分析。為了減少較高脂溶性藥物P值的誤差，可以將油相與水相的比例從1:1降至1:4或1:9，從而提高藥物在水相中的溶解度。當(dāng)觀察到油滴在水中均勻分散，并生成奶狀的乳液，該配方則為好配方。粒度最佳范圍為：100～250nm。C 將藥液和空白液開口平行放置于40℃和75％相對(duì)濕度的恒溫恒濕箱中，于1周，2周，3周和4周取樣測(cè)定藥物含量和空白液的變化。最好應(yīng)測(cè)試三個(gè)不同的配方。8 生物測(cè)定方法的認(rèn)證A 精確性B 準(zhǔn)確性C 線性范圍D 特異性E 敏感性F 回收率G 穩(wěn)定性9 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理A 對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換B 方差分析C 所試藥液與對(duì)照品的平均值之差D 動(dòng)物的組內(nèi)差異E 90％置信限的范圍（80～125％）F 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較 AUC0LQC AUC0inf Cmax Tmax Kel T1/2注意事項(xiàng)，往往會(huì)引起軟膠囊殼中水分發(fā)生變化，若藥物是親水性的，應(yīng)使藥物保持5％的水。l ％，以免對(duì)鐵敏感的藥物產(chǎn)生變質(zhì)。若加入少量的甘油或丙二醇，則膠殼的塑化得到改善，其崩解時(shí)間符合要求。，但藥物粉末至少過80目篩。l 助懸劑常用的助懸劑為：可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，Carbomer934，氫化棕櫚油，氫化蓖麻油，羥甲纖維素，75％麥芽糖漿，吐溫－80，羧甲基纖維素。 基質(zhì)吸附率＝基質(zhì)重/固體藥物重基質(zhì)吸附率可通過測(cè)定混懸液的比重而得到。l 潤濕劑對(duì)于乙二醇和非離子型基質(zhì)，很少需要加潤濕劑，但對(duì)植物油基質(zhì)，不加潤濕劑就不能使藥物固體完全潤濕。檢驗(yàn)混懸液生產(chǎn)適用性用10毫升的注射器針筒抽吸一定量的混懸液，針頭的號(hào)相當(dāng)于混懸液中藥物顆粒的2～10倍?！锩髂z：明膠是軟膠囊殼的主要成分之一。A型或B型明膠可單獨(dú)使用，也可將A和B型明膠混合制成粘度和凝膠強(qiáng)度適中的軟膠囊殼。若粘度過高則制成的軟膠囊殼會(huì)過于粗糙。若強(qiáng)度過高，則需要高于常規(guī)的封口溫度，干燥時(shí)間縮短，制成的膠囊異常堅(jiān)硬和易碎?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)增塑劑的量而改變軟膠囊殼的軟硬度。若軟膠囊殼過軟，膠囊就容易粘連在一起，并在軟膠囊表面形成污斑?！?，制成的軟膠囊殼適用于藥液為油脂的軟膠囊。同時(shí)當(dāng)軟膠囊殼中的部分增塑劑溶于藥液時(shí)，軟膠囊殼中增塑劑與明膠的比例減小，軟膠囊里硬度增加，導(dǎo)致脆碎度增加。混合增塑劑的配方比例：D山梨醇 25～46％脫水山梨醇 20～30％甘露糖醇 5～10％麥芽糖 10～15％水 13～20％◆◆◆舉例：原始配方： 軟膠囊殼 明膠 ％ 甘油 ％ 水 ％ 藥液 Temazepam （安定劑） ％ PEG400 ％穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)：在240℃儲(chǔ)存三個(gè)月后軟膠囊變硬并易脆碎化。2）純化水：水的純度和質(zhì)量對(duì)于藥物成品質(zhì)量的連續(xù)性非常重要。反之，在Ramp。若沒有相應(yīng)的包材，軟膠囊最好選用玻璃瓶，或HDPE或HDPP熱塑料的包裝瓶或雙鋁氣泡眼包裝。仿制藥的溶出速率參數(shù)與對(duì)照品相比，應(yīng)在5％以內(nèi)，并與每個(gè)規(guī)格的3～6個(gè)批號(hào)的對(duì)照品進(jìn)行比較，這樣可以減少批內(nèi)差異。然后對(duì)明膠溶液進(jìn)行真空脫氣。④用制備藥液的油脂漂洗儲(chǔ)液池，然后將制好的膠液轉(zhuǎn)至儲(chǔ)液池中。PVP可與藥物干混，也可溶于溶液中，它常作為混懸液的助懸劑使用。通常先將所有與醇相溶的物質(zhì)與乙醇做成預(yù)混液，然后將醇預(yù)混液與油脂相混。將藥液送至QC進(jìn)行含量測(cè)定，并計(jì)算產(chǎn)率。與此同時(shí)，待裝藥液經(jīng)定量罐裝泵、鍥形注入器（底部有小孔），灌入沖模滾筒上呈半封閉狀的膠丸，隨著沖模滾筒的相對(duì)旋轉(zhuǎn)，膠囊閉合成型，斷離的膠片落入筒內(nèi)。1～3％，成品率可達(dá)98％。5．干燥為了除去膠囊殼中的水分，通常先用一級(jí)滾動(dòng)干燥，要求熱空氣的濕度要低，～3小時(shí)。7．膠囊殼含水量的范圍～％的范圍，則會(huì)使膠囊變軟。8．環(huán)境微生物檢查產(chǎn)品微生物檢查 5～10批/月生產(chǎn)車間總細(xì)菌數(shù) 每月一次純凈水微生物檢查 每周一次清潔部位的表面監(jiān)測(cè) 每周一次l 影響軟膠囊生產(chǎn)的因素1． 藥物的粒度分布和密度2． 配方中各種輔料的選擇3． 加料的順序4． 攪拌時(shí)有無使用氮?dú)?． 攪拌和填充膠囊時(shí)有無避光6． 混合時(shí)間和攪拌速度7． 攪拌葉輪在混合池中的位置及混合池的大小和形狀8． 軟膠囊殼膠液的粘度9． 軟膠囊殼凝結(jié)溫度10． 軟膠囊殼膠液的水分（～42％）11． 膠片的厚度12． 軟膠囊殼封口的厚度（不小于膠片厚度的20％）13． 軟膠囊殼的濕重和重量差異14． 軟膠囊殼上殘留的潤滑劑和沖洗過程的控制15． 第一次滾動(dòng)干燥階段：滾動(dòng)時(shí)間、空氣溫度與軟膠囊殼水分含量16． 第二次干燥階段：空氣的溫度和濕度以及軟膠囊的硬度。軟膠囊殼的水分在填充膠囊時(shí)的移走作用要求填充液的重量范圍略大一些。水分含量應(yīng)為膠液理論水分含量值的95～115％。記錄每次膠液配方和生產(chǎn)過程改變時(shí)，軟膠囊表觀填充量的設(shè)置。如發(fā)現(xiàn)單個(gè)軟膠囊填充藥量過高或過低，則要調(diào)節(jié)罐裝泵以達(dá)到要求。那么，每個(gè)軟膠囊重填充液的重量就是軟膠囊的毛重與軟膠囊殼重量之差。4小時(shí)后，每2小時(shí)取樣檢查一次。軟膠囊殼重量：每2小時(shí)測(cè)一次。檢查時(shí)，將軟膠囊橫斷切開，將藥液洗凈，將軟膠囊殼用空氣干燥，用光學(xué)小角度測(cè)定儀測(cè)定封口處的厚度。封口不好將導(dǎo)致藥液滲漏。7． 崩解時(shí)限在二級(jí)干燥過程中，每2小時(shí)從干燥托盤中取樣檢查。3％膠囊殼的水分： ％整膠囊個(gè)體重量差異： ％整膠囊平均重量： ％崩解時(shí)限： NMT30分鐘★QC放行檢驗(yàn)在軟膠囊填充過程中，每小時(shí)取一定量的樣品，然后混在一起，每批應(yīng)達(dá)到300～500粒軟膠囊供QC檢驗(yàn)。其一是作為質(zhì)量控制的指標(biāo)，因?yàn)槿艹龆仁敲舾械模兄噩F(xiàn)性的和相對(duì)直接的參數(shù)，它可以有效的識(shí)別產(chǎn)品批與批之間的差異，并保證生物等效性的一致。控制藥物潤濕和溶解的主要因素為胃腸道的pH和胃腸道中存在的天然助溶劑如膽鹽和磷脂。所用的溶劑：l 去離子水l 乙醇水溶液（10～30％）l 異丙醇水溶液（IPA）(10~50)l 十二烷基磺酸鈉（SLS）水溶液（～％）l 吐溫80水溶液（～10.％）l 異丙醇和3％SLS的混合水溶液孕酮在不同溶劑中的溶解度：溶劑在水中的％Mg/ml水100乙醇102030IPA102030SLS吐溫－80IPA/3％SLS1020302．溶出度介質(zhì)的選擇：介質(zhì)：30％IPA和3％SLS的混合液依據(jù)：l 水作為軟膠囊殼的溶解劑l 異丙醇作為軟膠囊內(nèi)容物的分散劑l 十二烷基磺酸鈉作為藥物增溶劑l 若十二烷基磺酸鈉的濃度過高，則產(chǎn)生過多泡沫3．溶出度實(shí)驗(yàn)：漿法，50rpm，900ml，37℃，HPLC測(cè)定結(jié)果：在2小時(shí)達(dá)到80％。，攪拌20分鐘，然后將含軟膠囊（或溶解的軟膠囊）的酸溶液倒入含450毫升（或850毫升）的溶出速率杯中，轉(zhuǎn)漿的速度為50rpm，然后于5，10，20，30，45，60分鐘取樣，用HPLC測(cè)定溶液中藥物的含量。生產(chǎn)過程驗(yàn)證的各個(gè)方面應(yīng)與最后中試的條件相同，其中包括QC檢查和所有的文件，但批量可為中試生產(chǎn)批量的70％。l 用于混合藥物填充液的容器大小，如250L，500L，750L或1000L。2． 混合過程用預(yù)定攪拌速度攪拌藥液一定時(shí)間，如25～45分鐘。加入純凈水的量為： kg；攪拌速度： rpm，進(jìn)一步攪拌從 到 ，共攪拌15分鐘。3℃）l 空氣相對(duì)濕度： 15～20％（177。2． 重新混合在生產(chǎn)過程放大過程中，為驗(yàn)證操作過程可以進(jìn)行在重新混合或攪拌。3． 混合或攪拌操作目的：使藥物和輔料混勻脫氣，在填充前易于泵出。4． 碾磨或過篩目的：使藥物的顆粒均勻，達(dá)到填充膠囊的要求。5． 過濾目的：填充前得到澄清的油液，藥液通過150um的尼龍過濾器過濾。未拋光和未洗凈的沖槽可引起粘連或軟膠囊的滲漏。填充容積可通過調(diào)節(jié)泵的沖程容積來調(diào)節(jié)。8． 干燥兩次干燥是生產(chǎn)過程放大過程中的關(guān)鍵參數(shù)。9． 軟膠囊的分選應(yīng)將變形的、破裂的和損壞的膠囊挑揀出來，在這過程中應(yīng)把所有不合格的膠囊挑出，這是軟膠囊生產(chǎn)的最后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。應(yīng)建立一個(gè)用于同樣產(chǎn)品不同批號(hào)的清潔過程，這一過程相應(yīng)簡(jiǎn)單，只需目測(cè)方法以無可見灰塵為標(biāo)準(zhǔn)。4． 應(yīng)控制從生產(chǎn)結(jié)束到清潔開始的時(shí)間間隔，因?yàn)闅埩粑锏母稍飼?huì)直接影響清潔過程的效果，同時(shí)，間隔越長(zhǎng)，微生物的污染可能就越大。這只是說所用地分析方法不敏感。直接取樣的優(yōu)點(diǎn)是可以評(píng)估難于清洗部位的潔凈程度，并可建立每單位表面面積的可接受的殘留量標(biāo)準(zhǔn)。若殘留物干粘在設(shè)備的某個(gè)目微時(shí)，沖洗液的結(jié)果并不能代表那個(gè)部位的潔凈。清潔的限度★ 清潔驗(yàn)證是世界各國注冊(cè)部門檢查的重點(diǎn)。而對(duì)類固醇和磺胺類藥物則要求在清洗后，機(jī)器上的殘留量非常之低（限量接近于0）。實(shí)際上最小的劑量規(guī)格就是藥物的最低治療量。清潔殘留量（mcg）＝LLSATR/1000TR＝藥物最小的標(biāo)識(shí)劑量規(guī)格（LLS）和每日最大服用量（MMD）之比7． 清潔劑的殘留限量清潔劑的殘留限量應(yīng)為其半數(shù)致死量的千分之一。1． 混合分析取樣量：最后混合的取樣量不能大于產(chǎn)品單位重量的三倍。2． 填充過程軟膠囊的填充液重量，軟膠囊殼重量，含量均勻性，含量測(cè)定和溶出度是中試過程中對(duì)軟膠囊測(cè)試的主要指標(biāo)。5％。準(zhǔn)確的說就是軟膠囊批和批之間的溶出速率應(yīng)一致，這是一個(gè)很重要的指標(biāo)。～％時(shí)，軟膠囊的溶出速率將會(huì)隨著軟膠囊的老化而變化。所需的文件：在生產(chǎn)過程驗(yàn)證開始前，應(yīng)準(zhǔn)備好以下文件：1． 驗(yàn)證指南2． 驗(yàn)證SOP3． 驗(yàn)證計(jì)劃書4． 驗(yàn)證清單5． 驗(yàn)證流程圖生產(chǎn)過程驗(yàn)證所做的工作驗(yàn)證過程就是對(duì)從膠液制備到產(chǎn)品包裝的每個(gè)操作步驟按照書面文件進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)產(chǎn)品按預(yù)先規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，產(chǎn)品應(yīng)符合所有要求。UCL＝平均值＋3SDLCL＝平均值－3SD％，則產(chǎn)品的控制限計(jì)算如下：UCL＝＋3＝％LCL＝－3＝％2． 生產(chǎn)過程的能力生產(chǎn)過程的能力是用來測(cè)量這一生產(chǎn)過程能重復(fù)地生產(chǎn)出合格地產(chǎn)品。說明這個(gè)生產(chǎn)過程能生產(chǎn)出符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。2SD。正式穩(wěn)定性研究1．中試（100，000粒）產(chǎn)品―――至少一批銷售產(chǎn)品―――至少三批2．樣品儲(chǔ)存條件A 40℃/75％RH－0，1，2，3和6月，若產(chǎn)品在三個(gè)月時(shí)不合格，則檢測(cè)下列樣品。D 將部分產(chǎn)品和素膠囊置于4℃的冰箱中，作為表觀，驗(yàn)色和氣味變化的參