【正文】 104玉米油014橄欖油0012棉籽油23花生油葵花油0可可油900棕櫚油菜籽油00l 配方中的其他溶劑為了使藥物分散均勻,通常在油類基質(zhì)配方中加入一個(gè)親水性溶劑,從而使藥物在胃腸液中均勻分散和防止油相和水相的分離。 將抗氧化劑單獨(dú)或混合一起用于配方中，從低到高濃度配成不同的配方溶液，然后將藥液裝進(jìn)軟膠囊中。親油性表活劑在胃腸液中能產(chǎn)生細(xì)膩和均一的水包油的乳劑，而促進(jìn)藥物快速和完全的吸收，親油性表活劑本身很難與藥物的油溶液相混溶。HLB：1～3 消泡劑HLB：3～6 W/O型乳化劑HLB：7～9 潤(rùn)濕劑HLB：8～18 O/W乳化劑HLB：15～18 增溶劑2．親水性表活劑（用量0～25％）：HLB值大于10大多數(shù)的親水性表活劑在胃腸道內(nèi)能有效抑制油類的脂解，但也有些親水性表活劑在胃腸道內(nèi)不能抑制油類的脂解。效果排列如下：NANODAS→EMDAS→軟膠囊＝SOLDAS→粉末狀固體物質(zhì)對(duì)于Class3的藥物，可以在其通過(guò)胃腸道的細(xì)胞膜時(shí)，通常采用如下技術(shù)來(lái)提高穿透性：YACDAS（口服疫苗系統(tǒng)；生物降解的微米/亞微米系統(tǒng)；M細(xì)胞靶向/輔助）、LOCDAS（胃腸道受體靶向和激活；對(duì)胃腸道受體靶向的生物降解亞微米顆粒）、PROMDAS（異常的吸收促進(jìn)劑）、GRDAS（胃腸道平衡系統(tǒng)）、Smart Pill（裝置/劑型系統(tǒng)）。 （光盤） Index（書） （抗生素類，暫無(wú)） （暫無(wú)） evaluation（可瀏覽各國(guó)專利局網(wǎng)站）處方組成l 共溶劑（助溶劑）：1．甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N－二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200～600、二甲基異山梨醇、羥丙甲基纖維素、甘油、丙二醇、乙醇、Transcutol（Diethyl glycol monoethyl ether）2．其中常用的有：甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基異山梨醇、甘油和丙二醇。當(dāng)藥物溶液與胃腸道中的消化液接觸時(shí)，所生成微乳顆粒直徑應(yīng)約為5～50毫微米?！ァ?結(jié)論：根據(jù)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，％（BHA+BHT）抗氧化劑為最佳配方，并用于產(chǎn)品的中試和生物等效性的研究。輔料選擇的標(biāo)準(zhǔn)：1. 安全適用于人用2. 盡量選用藥典輔料3. 每批之間質(zhì)量要恒定4. 嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)檢查5. 嚴(yán)格控制雜質(zhì)6. 易于生產(chǎn)，易于放大7. 與明膠有相容性溶解度試驗(yàn)l 常規(guī)法將過(guò)量的藥物粉末加到含有250毫升溶液的500毫升的燒瓶中，于37℃下連續(xù)攪拌或振搖，每隔一定時(shí)間吸取2毫升溶液，過(guò)濾后必要時(shí)要適當(dāng)稀釋，然后進(jìn)行含量測(cè)定。對(duì)于含有體積百分比為f的共溶劑體系：logCs＝flogCc＋（1－f）logCw＝f[log（Cc/Cw）]＋logCwCs=藥物在混合溶液中的溶解度F＝共溶劑的容量百分比Cc＝藥物在共溶劑中的溶解度Cw＝藥物在水中的溶解度根據(jù)藥物的溶解度，由該方程可以得到一系列理論配比處方，這就加快了處方的篩選進(jìn)程，但理論處方還要由實(shí)驗(yàn)來(lái)證明。d) 玉米油e) 向日葵子油f) 橄欖油g) 棕櫚油h) 菜籽油i) 芝麻油j) 棉籽油k) 蓖麻油l) 薄荷油★中級(jí)脂肪酸甘油酯常用的合成油：中長(zhǎng)鏈的甘油三酯或甘油二酯，常用的為葵酸和辛酸的甘油三酯。3X3+223。設(shè)定水相中原來(lái)藥物濃度為CCw，分配系數(shù)為Po/w＝（CCw）/CwB）HPLC法由于搖瓶法速度慢，重現(xiàn)性差。的線性關(guān)系方程，從而求得a和c。l 目測(cè)檢查，將水浴溫度調(diào)到37℃,用磁棒緩慢攪拌溶液。B 將藥液和空白液平行置于紫外光下一段時(shí)間，然后測(cè)定藥物含量及空白液的變化。血樣分析前，應(yīng)在室溫下解凍，然后用HPLC方法分析藥物及其代謝產(chǎn)物。在制備硝苯地平軟膠囊時(shí)，若只用PEG400為溶媒，軟膠囊殼在儲(chǔ)存時(shí)會(huì)縮水而塑化，很難崩解。混懸液所用液體基質(zhì)為植物油，脂肪，礦物油，蠟，硅油，乙氧基化的植物油和蠟，非離子表活劑，水溶性糖溶液，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，醋酸丙稀，具有1－6個(gè)碳的脂肪醇，多元醇，PVP溶液和多糖溶液?；鞈乙旱幕|(zhì)吸附率越低，其比重越大，則膠囊的體積就越大。以上組分和配比應(yīng)根據(jù)所填充的不同藥物和所用的溶液而調(diào)整。若粘度低于要求方位，則軟膠囊殼易于“皂化”。甘油為首選，山梨醇次之。在軟膠囊殼的干燥過(guò)程中，水分失去后，增塑劑和明膠在軟膠囊殼中的百分比增加了，但增塑劑對(duì)明膠本身的比例未變。同時(shí)藥液中也可加入適量的甘油，山梨醇或丙二醇。4）若在配方篩選階段用高總有機(jī)碳（TOC）的低質(zhì)量水，則在中試時(shí)將會(huì)出現(xiàn)與小試產(chǎn)品的偏差。軟膠囊的顏色和形狀應(yīng)盡量與對(duì)照品相似。③將膠液在60℃下真空脫氣三天，并測(cè)定膠液的粘度，流動(dòng)性、水分和顏色?！迅纳瓶寡趸瘎┑娜芙舛龋嚎捎?％的無(wú)水乙醇來(lái)溶解醇溶性的抗氧化劑。開啟機(jī)器后，膠液在滾筒上流過(guò)，形成一定厚度的膠帶，再經(jīng)過(guò)送料滾筒進(jìn)入鍥形注入器之間。Phosal53 MCT為53％的磷脂溶于中鏈脂肪酸三甘油酯中制成的脂質(zhì)體。這一硬度可通過(guò)干燥降低軟膠囊殼中的水分來(lái)達(dá)到?！簟衾纾荷a(chǎn)25～50kg的膠液，在填充膠囊前，取500克膠液樣品進(jìn)行水分和粘度測(cè)定。8％）l 軟膠囊的硬度l 每一步驟的最長(zhǎng)加工時(shí)限l 生產(chǎn)能力參數(shù)★生產(chǎn)過(guò)程的控制及測(cè)定指標(biāo)1． 填充重量在生產(chǎn)過(guò)程中，常用填充的重量來(lái)控制填充到，每個(gè)膠囊中藥液的體積。 目的：找出攪拌時(shí)間與含量均勻性的關(guān)系取樣時(shí)間：混合時(shí)，每5分鐘取樣檢測(cè)指標(biāo)：含量均勻性比重：藥液比重的變化代表藥液脫氣的程度3． 軟膠囊殼重量測(cè)定在軟膠囊填充運(yùn)行過(guò)程中，每20分鐘取樣檢查。4小時(shí)后，每2小時(shí)取樣檢查一次。6． 膠囊硬度在二級(jí)干燥過(guò)程中，每2小時(shí)從干燥托盤中取樣檢查。％單位含量均勻性 符合藥典要求崩解時(shí)限 5～30min硬度 ～溶出度 45min不小于80%(漿法，50rpm，900ml，37℃，)含量測(cè)定 標(biāo)示量的95％～105％雜質(zhì)未知雜質(zhì)： ％已知雜質(zhì)： ～％微生物學(xué)總菌： NMT1000/g霉菌： NMT100/g大腸桿菌： 無(wú)☉軟膠囊溶出度傳統(tǒng)上溶出度實(shí)驗(yàn)具有兩個(gè)主要功能。藥物從軟膠囊釋放和溶出的過(guò)程1． 軟膠囊殼的崩解2． 軟膠囊內(nèi)容物向水介質(zhì)中的分散3． 藥物的溶解軟膠囊溶出介質(zhì)的要求1． 含有親水性的軟膠囊殼的崩解劑或溶解劑（如水）2． 含有親酯性的軟膠囊內(nèi)容物的分散劑（如乙醇，異丙醇等）3． 含有藥物的助溶劑（如表活劑，十二烷基磺酸鈉、吐溫、膽鹽等）◆◆◆溶出介質(zhì)的設(shè)計(jì)（以孕酮為例）1．溶解度測(cè)定：將過(guò)量的孕酮加入含有以下溶劑的試管中，37℃下振搖24小時(shí)，過(guò)濾上清液，用HPLC測(cè)定藥物含量。％單位含量均勻性 符合藥典要求崩解時(shí)限 NMT 30min硬度 ～水分 ％溶出度 45min不小于80%(漿法，50rpm，900ml，37℃，)取樣：5，10，20，30，45和60min含量測(cè)定 ％～％雜質(zhì)未知雜質(zhì)： ％已知雜質(zhì)： ～％總量： ％微生物學(xué)總菌： NMT1000/g霉菌： NMT100/g大腸桿菌： 無(wú)生產(chǎn)過(guò)程放大生產(chǎn)過(guò)程的放大仍是生產(chǎn)過(guò)程研發(fā)的一個(gè)部分，它可用于生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證，中試和最終產(chǎn)品的認(rèn)證。也可將溶劑（如花生油或可可油）分為幾部分，沖洗裝藥物和輔料的容器，然后將沖洗液加入混合罐中。5． 干燥以固定的時(shí)間，但不同的轉(zhuǎn)速干燥軟膠囊，最大濕膠囊投放量為20kg，參數(shù)如下：l 進(jìn)氣溫度： 30～40℃（177。記錄取樣過(guò)程，取樣位置和取樣時(shí)間。若有這一現(xiàn)象出現(xiàn)，應(yīng)進(jìn)一步的混合或碾磨和脫氣，以使藥液適合于泵出而不堵塞填充的噴口。液槽應(yīng)避免光和空氣。通常，軟膠囊若在淺托盤中過(guò)度干燥，則會(huì)造成膠囊過(guò)硬。3． 用于清潔水溶性藥物的清潔過(guò)程，不同于非水溶性藥物的清潔過(guò)程?？山邮艿娜臃椒ㄓ袃煞N，最常用的是從設(shè)備表面直接取樣，另一種方法是使用沖洗溶液。9． 清潔劑與產(chǎn)品的殘留一樣，清潔劑的殘留也要求除去，但是并不象對(duì)產(chǎn)品殘留物那樣要求清潔劑，可是應(yīng)有適當(dāng)?shù)腟OP和可接受的清潔劑的殘留濃度來(lái)檢查清潔過(guò)程對(duì)所有殘留物的有效性。治療比是藥物最小的標(biāo)識(shí)計(jì)量規(guī)格（LLS）和每日最大服用量（MMD）之比。D轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)車間前的最后一項(xiàng)工作，中試結(jié)果直接影響生產(chǎn)過(guò)程和產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)其平均值來(lái)說(shuō)，應(yīng)在控制限內(nèi)，并為理論值的177。標(biāo)準(zhǔn)的中試批量應(yīng)不能少于100，000個(gè)軟膠囊，即凈包裝量。為了測(cè)定這兩個(gè)參數(shù)，我們應(yīng)建立上控制限（UCL）和下控制限（LCL）。為了使生產(chǎn)過(guò)程更加有效，通常對(duì)含量測(cè)定地控制限方位要小，其范圍為平均值177。5．試驗(yàn)設(shè)計(jì)A 選擇足夠的數(shù)量B 選擇批準(zhǔn)的包材C 使用素膠囊作為對(duì)照，素膠囊與產(chǎn)品的包材和儲(chǔ)存條件一致，同時(shí)檢驗(yàn)，以確保藥物檢驗(yàn)的特異性。軟膠囊所檢查的參數(shù)為：l 重量l 軟膠囊殼的水分l 封口膠片厚度l 硬度l 含量均勻性l 含量測(cè)定l 崩解l 溶出度3． QC放行標(biāo)準(zhǔn)放行標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定應(yīng)考慮藥物在有效期內(nèi)降解情況，其計(jì)算為：放行標(biāo)準(zhǔn)下限＝有效期的下限＋24個(gè)月的降解％＋RSD％放行標(biāo)準(zhǔn)上限＝有效期的上限－24個(gè)月的降解％－RSD％例如一個(gè)藥物在0，3，6，9，12，18，～％。生產(chǎn)過(guò)程地能力計(jì)算如下：Cpk＝（平均值－LCL）/3SD或（UCL平均值）/3SDCpk用來(lái)測(cè)定這一能力以保證所生產(chǎn)的產(chǎn)品的物理和化學(xué)檢測(cè)的結(jié)果符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)，并在控制限內(nèi)。同時(shí)，中試時(shí)也應(yīng)評(píng)價(jià)膠囊老化和其硬度的關(guān)系。但個(gè)體軟膠囊的重量差異則比平均值略寬，為理論量的177。影響取樣的因素：l 取樣器的設(shè)計(jì)各種取樣器都會(huì)產(chǎn)生誤差，因此在中試時(shí)不可變換使用取樣器。5和10毫克的規(guī)格，常規(guī)每日最大用藥量為10毫克，殘留量的計(jì)算永遠(yuǎn)按最小治療量為基準(zhǔn)。因此清潔驗(yàn)證是藥物生產(chǎn)的關(guān)鍵一步。此外，這一方法可以對(duì)已干燥的殘留物或不溶解的殘留物通過(guò)物理涂抹而取樣。5． 保護(hù)清潔后的設(shè)備：設(shè)備清洗后，設(shè)備應(yīng)干燥后在存放，設(shè)備不能有殘留的水，因?yàn)闅埩舻乃苁辜?xì)菌繁殖。10． 重新認(rèn)證當(dāng)主要的生產(chǎn)過(guò)程改變時(shí)或設(shè)備損壞或需要多次攪拌時(shí)，應(yīng)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程重新驗(yàn)證。對(duì)于混懸液和糊劑，填充容積應(yīng)高于理論值的2％，因?yàn)闈衲z囊殼中水分會(huì)轉(zhuǎn)移到藥液中。對(duì)產(chǎn)品的影響：這一過(guò)程非常重要，它保證了藥液的均勻性并除去由輔料產(chǎn)生的氣泡和團(tuán)塊。所有參數(shù)應(yīng)詳細(xì)記錄。3％）l 總干燥時(shí)間： 90～180分鐘★生產(chǎn)過(guò)程放大的一般規(guī)則生產(chǎn)過(guò)程中每一個(gè)單元操作和清楚證明該單元操作的現(xiàn)有數(shù)據(jù)用于建立生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)和鑒別生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵操作，并可作為生產(chǎn)過(guò)程認(rèn)證計(jì)劃書的基本內(nèi)容。若制備油質(zhì)藥液或半固體糊劑，應(yīng)記錄以下內(nèi)容：l 所用的攪拌器和攪拌速度l 溶劑的溫度（177。中試的批量一般為最后生產(chǎn)銷售批量的10％，因此，生產(chǎn)過(guò)程的放大需要分別考慮中試和最后生產(chǎn)銷售批量的大小。常用的溶出速率實(shí)驗(yàn)方法1）人工胃液 漿法，50rpm，人工胃液500或900ml，37℃人工胃液配方： NaCl 2g 胃蛋白酶 濃鹽酸 7ml 水 加至1000ml也可加入一定量的表活劑如：十二烷基磺酸鈉或助溶劑異丙醇等。其二是溶解度可作為一些藥物在體內(nèi)解離的一個(gè)參數(shù)，因此常用溶解度來(lái)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的吸收情況。軟膠囊干燥：測(cè)定指標(biāo)：水分和硬度目的：找出干燥時(shí)間與軟膠囊硬度和水分相關(guān)性。（）。在軟膠囊填充時(shí)，從每個(gè)模子填的軟膠囊中取12個(gè)樣本，單個(gè)將其稱重，然后將膠囊切開，小心將填充液排出，并用合適的溶劑洗凈軟膠囊殼上殘留的藥液，用空氣使軟膠囊殼干燥，稱重每個(gè)軟膠囊殼。填充膠囊時(shí)：填充液重量：每2小時(shí)測(cè)一次填充重量用于控制藥液在膠囊中的容積。膠液粘度應(yīng)為膠液理論粘度值的90～115％?！? 生產(chǎn)過(guò)程需要優(yōu)化的關(guān)鍵步驟生產(chǎn)過(guò)程中的一些關(guān)鍵步驟要進(jìn)行優(yōu)化以保證該生產(chǎn)過(guò)程能生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。然后將軟膠囊鋪平放入平盤中，在21～24℃和20～30％RH干燥器下進(jìn)行二級(jí)干燥。填充藥液和軟膠囊模的形成