度洛西汀藥理機(jī)制和臨床療效-預(yù)覽頁(yè)
【正文】 lly, 30 min. N=69 度洛西汀的臨床前研究小結(jié) ? 與 5HT和 NE再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體有高度親和力；在體外與 DA轉(zhuǎn)運(yùn)體有較弱的親和力 1,2 ? 度洛西汀與其它神經(jīng)遞質(zhì)位點(diǎn)無(wú)顯著親和力：阿片類、腎上腺素能、組胺能、 毒蕈堿、谷氨酸鹽 、GABA、 Na,K,Ca 通道 2 ? 有效作用于各種臨床前持續(xù)性疼痛模型 3 1. Wong et al. Neuropsychopharmacol 1993。平均滯后 2小時(shí)，藥物開(kāi)始被吸收 ? 食物影響 進(jìn)食不影響 Cmax，但可使達(dá)峰時(shí)間延遲至 10小時(shí)，吸收程度略微下降 10% ? 服藥時(shí)間影響 晚上服藥比早晨，吸收滯后 3小時(shí)，表觀清除率增加 1/3 ? 分布 ? 表觀分布容積 1640升， ? 欣百達(dá)與人體血漿蛋白有高度親和性 (90%)， ? 肝、腎功能不全不影響度洛西汀的血漿蛋白結(jié)合率 峰效應(yīng)時(shí)間與維持時(shí)間 ? 血漿達(dá)峰時(shí)間： 6小時(shí) ? 達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)間： 3天 ? 外周的消除半衰期： 12小時(shí) (變化范圍為 817小時(shí) ) 代謝與排泄 ? 代謝 ? 通過(guò)肝細(xì)胞色素 P450酶系統(tǒng)中的 2D6和 1A2同功酶代謝 ? 無(wú)具有臨床意義的活性代謝產(chǎn)物 ? 排泄 ? 約 1%口服劑量以原形經(jīng)尿液排泄 ? 約 70%口服劑量以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液排泄 ? 約 20%口服劑量以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)糞便排泄 特殊人群藥代動(dòng)力學(xué) ? 性別 :男女性別無(wú)差異 ? 年齡 ? 2575歲， 55歲以上的人每增加 1歲，藥物清除率下降約 1% ? 但無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整劑量 ? 腎功能不全 ? Cmax和 AUC比腎功能正常的人群增加約 100%，不影響消除半衰期 t1/2 ? 肌酐清除率 3080ml /min的患者，對(duì)表觀清除率無(wú)顯著影響 ? 肌酐清除率 30ml / min的患者，不推薦使用度洛西汀 ? 肝功能不全 ? 不影響 Cmax，血漿清除率為健康人群 15%， AUC增加 5倍， t1/2延長(zhǎng) 3倍 ? 不推薦肝功能不全患者應(yīng)用度洛西汀 藥物相互作用 ? 度洛西汀與 CYP2D6酶 ? 度洛西汀是 2D6酶的中度抑制劑，與經(jīng) 2D6酶代謝、且治療窗狹窄的藥物 (如 TCAs和 Ic類抗心律失常藥 )合用時(shí)需謹(jǐn)慎 ? 度洛西汀經(jīng)由 2D6酶代謝， 影響 2D6酶活性的藥物 (如 帕羅西汀、氟西汀、奎尼 丁 )也會(huì)使度洛西汀血濃度 增加 Duloxetine 120 mg AUC Paxil174。39:161172. 欣百達(dá)對(duì)抑郁情緒的改善 (HAMD17第 1項(xiàng) ) 改善趨勢(shì) *P≤ vs. 安慰劑 MMRM 2項(xiàng)療效研究的匯總數(shù)據(jù) 度洛西汀 60 mg QD (n=244) 安慰劑 (n=251) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 周 HAMD 17 第1項(xiàng)抑郁情緒的平均變化 * * * * * * 治療第 1周開(kāi)始 度洛西汀即顯著改善精神性焦慮 Hirschfeld RMA, et al., Depression and Anxiety 2022。63:308315. 2. Detke MJ, et al. J Psychiatr Res 2022。 20:327341. ***p .001 vs. 安慰劑 8個(gè)研究的匯總數(shù)據(jù) % 發(fā)生率 0 5 10 15 20 25 度洛西汀 40120 mg/day (n=1139) 安慰劑 (n=777) *** *** *** *** *** *** *** 食欲減退 多汗 嗜睡 乏力 便秘 口干 惡心 導(dǎo)致研究中斷的不良反應(yīng) (40120 mg/d) ? 度洛西汀組的不良反應(yīng)中斷率為 %，安慰劑組的不良反應(yīng)中斷率為 % Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2022。 20:327341. 4 2 2 4 安慰劑 (n=698) 度洛西汀 (n=997) 基線 0 mmHg 治療終點(diǎn)時(shí)血壓的改變 收縮壓的平均改變 舒張壓的平均改變 ? 對(duì)血壓的影響沒(méi)有臨床意義 ? 對(duì)心率的影響沒(méi)有臨床意義： ? 度洛西汀 +，安慰劑 p ? 對(duì) QTc間期的影響也無(wú)臨床意義： ? 度洛西汀 ，安慰劑 + p= ** * **p ≤ * P = 持續(xù)性高血壓 * 持續(xù)性高血壓定義為連續(xù)三次收縮壓 ≥140mmHg并且與基線相比增加 ≥10mmHg，或者連續(xù)三次舒張壓≥90mmHg并且與基線相比增加 ≥10mmHg ? 急性治療期 (治療 89周 )發(fā)展為持續(xù)性高血壓的患者比例 Thase ME, et al. J Clin Psychopharmacol 2022。 Orlando,
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