【正文】 稱、批號(hào)以及放行時(shí)間等內(nèi)容。1應(yīng)該有一個(gè)文件規(guī)定每天開排風(fēng)扇多長(zhǎng)時(shí)間。2對(duì)于類似于標(biāo)簽庫等受限地方在進(jìn)入前應(yīng)該先登記。2儲(chǔ)罐上應(yīng)該有名稱、批號(hào)及物料走向等標(biāo)識(shí)。測(cè)量無菌用吸管滅菌后應(yīng)規(guī)定效期：非無菌原料藥微生物限度為24h，無菌原料藥為72h。HPLC系統(tǒng)性試驗(yàn)進(jìn)行后，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)品、樣品雙份雙針（有必要嗎？）。標(biāo)準(zhǔn)品的使用記錄要細(xì)，寫明每一次的稱樣量。1取完樣品后放置的地點(diǎn)，測(cè)定完樣品后放置的地點(diǎn)，留樣的程序均應(yīng)非常明確。文件審核：QA職責(zé)產(chǎn)品年度質(zhì)量審核 “”、“ ”、“ 、OOS分析的總結(jié)”、“ 、因質(zhì)量問題引起顧客投訴、退回及召回藥品情況總結(jié)”、“ ”、“ ”、“ ”、“ ”中的“總結(jié)”應(yīng)改為“審核”。偏差調(diào)查完后，QA人員應(yīng)該對(duì)員工進(jìn)行培訓(xùn)。）舍里樂一車間提供的偏差實(shí)例是染菌。供應(yīng)商質(zhì)量審核 應(yīng)該在程序文件中規(guī)定多長(zhǎng)時(shí)間對(duì)供應(yīng)商審計(jì)一次。1廠房由誰管理、設(shè)備由誰管理沒有明確的規(guī)定；1所有批號(hào)系統(tǒng)的管理應(yīng)由QA部下文統(tǒng)一；1偏差調(diào)查采取的措施之一就是進(jìn)行培訓(xùn)，這一點(diǎn)非常重要，是檢查重點(diǎn)；1驗(yàn)證管理程序 缺乏工藝、分析方法和設(shè)備三個(gè)方面的驗(yàn)證管理規(guī)程。寫四個(gè)方面的規(guī)程，一個(gè)是驗(yàn)證的總文件，另外由三個(gè)部門分別寫負(fù)責(zé)方面驗(yàn)證的管理；文件管理的文件：文件應(yīng)包括SOP、驗(yàn)證方案及報(bào)告、記錄、工藝規(guī)程。 應(yīng)對(duì)建議：認(rèn)真、科學(xué)地做好前期規(guī)劃，并安排多重論證 設(shè)計(jì)院的設(shè)計(jì)按工程的總投資一定的比例收費(fèi)，與企業(yè)的利益有沖突； 專業(yè)設(shè)計(jì)院的數(shù)量有限。切記將圍護(hù)結(jié)構(gòu)（地面、墻體等）、凈化系統(tǒng)（空調(diào)、制冷、送風(fēng)管道等）、工藝設(shè)施（水、電、汽等）分別與多家簽定施工合同，由于多家施工單位都會(huì)站在各自的立場(chǎng)上，在施工過程中難以相互配合，特別是一旦出現(xiàn)了質(zhì)量問題，大家相互推諉，不利于問題的解決。一次完成整個(gè)廠區(qū)的發(fā)展規(guī)劃，分步實(shí)施。 應(yīng)對(duì)建議：多考察（制造廠、使用單位）；沒有把握的情況下更應(yīng)慎重，簽定合同前安排必要的試驗(yàn)；隨機(jī)必須提供GMP設(shè)備驗(yàn)證報(bào)告。 對(duì)用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具、衡器等的適用范圍和精密度檢驗(yàn)，應(yīng)按生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗(yàn)的要求定期進(jìn)行效驗(yàn)和標(biāo)定，此項(xiàng)工作應(yīng)提前與當(dāng)?shù)丶夹g(shù)監(jiān)督部門協(xié)調(diào)； 在凈化車間內(nèi)，應(yīng)更換原有不符合GMP認(rèn)證要求的工、器具等，添加必要的不銹鋼地架等； 企業(yè)被眾多的專家和顧問意見搞得不知所措。；百級(jí)工作服單獨(dú)標(biāo)志。（非無菌間的層流保護(hù)），減少質(zhì)量隱患。呼吸器的濾芯管理和氣泡點(diǎn)測(cè)定。（一個(gè)批號(hào)一個(gè)箱內(nèi)一張）。，減少靜電干擾。，防止數(shù)據(jù)丟失。，應(yīng)重新修訂；按照實(shí)際情況制定。 3．記錄 2)記錄填寫：準(zhǔn)確(帳/物/卡相符)，及時(shí)，修改方式。 2)收集匯總要符合文件要求 1)審核和批準(zhǔn)授權(quán)不清楚，不科學(xué)，不合情理 3)文件修訂要提出先決意見。 分項(xiàng)寫，不要怕多。 9)格式不統(tǒng)一，不規(guī)范。 10)文件題目的準(zhǔn)確性。 13)審核人簽名。 2)培訓(xùn)教材 4)造冊(cè)登記 6)考核不合格人員的處理 8)如何建立培訓(xùn)檔案。 要有廠區(qū)布局區(qū)，工藝布局圖，凈化分布圖，人/物流圖，送回風(fēng)分布圖，倉(cāng)儲(chǔ)/質(zhì)檢布局圖,給排水,電力,設(shè)備圖紙存檔。 3．設(shè)備 1)缺公用設(shè)備設(shè)施的SOP和清潔SOP。 5)預(yù)確認(rèn)資料不全。 問題： 3)應(yīng)特殊儲(chǔ)存物料的儲(chǔ)存條件。(非質(zhì)量退貨)。 1)缺項(xiàng)，應(yīng)有各項(xiàng)衛(wèi)生制度，應(yīng)有專人負(fù)責(zé)。 5)存放和碼放位置不科學(xué)，交叉污染。 1)第57，58條規(guī)定不全。 4)對(duì)審核批準(zhǔn)力度不夠，只有簽字。 2)裸手接觸藥品，百級(jí)裸手作業(yè)。 6)壓差計(jì)不靈敏/不達(dá)標(biāo)。 10)凈化區(qū)溫濕度超標(biāo)。不捕塵。 9．質(zhì)量管理問題 3)儀器用完要及時(shí)清洗。 7)關(guān)于菌種傳代記錄。 11)天平和儀器的防震。 10．銷售 3)收回和退貨按待判定劃分(黃)。 2)向政府報(bào)告要及時(shí)。 12．自檢 （1502）總混室、整粒室除塵設(shè)備、未安裝壓差計(jì)；顆粒分裝室無除塵設(shè)施，并利用回風(fēng)，易造成交叉污染。（6501）批包裝記錄內(nèi)容不完整，無標(biāo)簽、小盒樣本。 (2)具體內(nèi)容是否可操作，是否按文件去做了。 3．記錄 (1)內(nèi)容項(xiàng)目設(shè)定要合理 (2)記錄填寫：準(zhǔn)確(帳/物/卡相符)，及時(shí)，修改方式。 (5)注意編制中對(duì)一切的理解。 (7)內(nèi)容不具體，可操作性差，語言不落實(shí)。 (10)文件題目的準(zhǔn)確性。 (13)審核人簽名。 2．廠房設(shè)施 設(shè)計(jì)，施工，驗(yàn)收，維護(hù)保養(yǎng)，竣工。 (2)忽略動(dòng)力部門的文件納入文件體系。 (7)定期維修保養(yǎng)沒有專人管理。 (2)成品合格/不合格，待驗(yàn)的管理。 問題： (1)供貨商審計(jì)資料不全，深度不夠。(非質(zhì)量退貨)。 (3)清潔規(guī)程不具體，沒有方法，不好操作。 6．驗(yàn)證問題 (1)第57，58條規(guī)定不全。 (4)對(duì)審核批準(zhǔn)力度不夠，只有簽字。 (2)裸手接觸藥品，百級(jí)裸手作業(yè)。 (6)壓差計(jì)不靈敏/不達(dá)標(biāo)。 (10)凈化區(qū)溫濕度超標(biāo)。 (13)批生產(chǎn)紀(jì)錄，內(nèi)容和存檔。 (3)儀器用完要及時(shí)清洗。 (7)關(guān)于菌種傳代記錄。 (11)天平和儀器的防震。 10．銷售 (1)非質(zhì)量退貨的處理。 (2)向政府報(bào)告要及時(shí)。 附件七 浙江省GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查情況分析自從2003年５月份省級(jí)GMP認(rèn)證開展至2005年5月30日,省藥品認(rèn)證中心共組織了122個(gè)檢查組對(duì)218家企業(yè)共計(jì)422條制劑生產(chǎn)線、334個(gè)原料藥品種進(jìn)行了GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查。合計(jì)發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目2716項(xiàng)， 。藥品說明書未經(jīng)批準(zhǔn)就任意更改。%的企業(yè)有這項(xiàng)缺陷。驗(yàn)證內(nèi)容不夠完整：如空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證無企業(yè)詳細(xì)的環(huán)境監(jiān)控記錄，沒有確定合適的警戒限和行動(dòng)限，無詳細(xì)的空調(diào)系統(tǒng)PID圖；高效過濾器沒有檢漏,初中效過濾器的初阻尼未確認(rèn)。從檢查員的缺陷項(xiàng)目記錄表所反映的事例分析，目前企業(yè)存在的主要問題如下：文件可操作性較差，流程描述與實(shí)際不符，缺乏異常情況下處理流程。QC實(shí)驗(yàn)室管理是認(rèn)證企業(yè)的一個(gè)主要薄弱環(huán)節(jié)，從檢查員的缺陷項(xiàng)目記錄表所反映的事例分析，目前企業(yè)存在的主要問題如下：產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題未在關(guān)鍵項(xiàng)目、易降解的項(xiàng)目的指標(biāo)上與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)拉開適當(dāng)?shù)牟罹啵ê?、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、熔點(diǎn)、水分等）。已頒布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)往往是在數(shù)家上報(bào)的各自的試行標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上綜合制定的標(biāo)準(zhǔn)，由于不同的廠家的產(chǎn)品工藝不同，各自使用的有機(jī)溶劑不同，故在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中往往無法統(tǒng)一殘留有機(jī)溶劑的測(cè)定種類，而暫不定入。缺重要的原始圖譜和儀器打印的原始數(shù)據(jù)。如未進(jìn)行校正值的校正、稀釋倍數(shù)未帶入公式；對(duì)兩分平行操作的數(shù)據(jù)取其平均值進(jìn)行計(jì)算，忽略了平行誤差；數(shù)據(jù)的修約不符合規(guī)定等。如紫外分光光度法的吸收度的準(zhǔn)確度的校正、溶出儀水楊酸校正片的校驗(yàn)、pＨ計(jì)標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的校對(duì)。如按藥典配制的試液，名稱未采用藥典所規(guī)定的名稱；溶液劑與固體劑名稱混亂；溶液劑不按藥典配制時(shí)未能在名稱上標(biāo)明濃度；試液標(biāo)簽上的名稱與瓶?jī)?nèi)的溶液不符。按藥典的要求需臨用新配制的試液未及時(shí)配制。如氫氧化鈉試液系列均未用煮沸后冷卻的蒸餾水配制，醇制氫氧化鉀試液未用無醛醇配制，配制高氯酸標(biāo)準(zhǔn)滴定液未使用藥典規(guī)定的無水乙酸。如標(biāo)化前未進(jìn)行干燥恒重；或干燥恒重的方法有誤。標(biāo)準(zhǔn)滴定液儲(chǔ)藏不正確。穩(wěn)定性考察中的問題穩(wěn)定性考察留樣數(shù)量不足；穩(wěn)定性考察的環(huán)境條件不符合要求；穩(wěn)定性考察的項(xiàng)目不足，未按藥典的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則進(jìn)行。尤其是中高級(jí)管理人員的GMP意識(shí)直接關(guān)系著企業(yè)的GMP實(shí)施水平。（五）批生產(chǎn)記錄的填寫和復(fù)核6801項(xiàng)出現(xiàn)頻次達(dá)91次。好的批生產(chǎn)記錄意味著好的生產(chǎn)管理水平和良好的可追溯性。目前，企業(yè)對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)尚處于初級(jí)階段。倉(cāng)庫主要問題是溫濕度的控制和監(jiān)測(cè)不符合要求。自檢是自我完善和提高的過程。企業(yè)（或車間）第一次認(rèn)證時(shí)，主要著眼于硬件改造，由于生產(chǎn)時(shí)間不長(zhǎng)，現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)暴露的問題不明顯。 中藥提取委托加工的企業(yè)和部分項(xiàng)目委托檢驗(yàn)的企業(yè)應(yīng)作為跟蹤檢查的重點(diǎn)。 161。 全省通過GMP認(rèn)證藥品生產(chǎn)企業(yè)共158家，其中無菌制劑（含生物制品）生產(chǎn)企業(yè) 26家，原料藥及非無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)108家，醫(yī)用氧生產(chǎn)企業(yè)17家，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)7家。 07年認(rèn)證38家，飛行檢查52家（次），有因飛行檢查3家4次，52份飛行檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告中嚴(yán)重缺陷有11 項(xiàng)，一般缺陷316項(xiàng) 。 161。 涉及內(nèi)容：161。 ——培訓(xùn)缺乏目的性，流于形式，培訓(xùn)效果在實(shí)際操作中難以體現(xiàn) ；161。 ——如空調(diào)、機(jī)械工程師或技工；161。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款：080100110120120 1201501501602402602802 、3503603603701161。161。 161。 ——生產(chǎn)區(qū)或儲(chǔ)存區(qū)的面積空間與規(guī)模不相 適應(yīng)，儲(chǔ)存區(qū)的物料等防止差錯(cuò)和交叉污染的措施不當(dāng)；161。 、水系統(tǒng)161。 ——空調(diào)系統(tǒng)未按規(guī)定維護(hù)、保養(yǎng)；161。 ——未按規(guī)定維護(hù)、保養(yǎng)；161。 ——呼吸器、壓縮空氣過濾器管理不清晰；物 料161。 ——供應(yīng)商審計(jì)與評(píng)估僅進(jìn)行合法性審查；161。 ——不合格物料未及時(shí)處理；161。 161。 涉及內(nèi)容：161。 161。 ——清潔與清場(chǎng)不徹底；驗(yàn) 證161。 ——驗(yàn)證組織管理不到位，日常的驗(yàn)證管理工作無專人負(fù)責(zé)；161。 ——驗(yàn)證文件無系統(tǒng)的編號(hào)，追溯性差；161。 ——無偏差漏項(xiàng)記錄與調(diào)查；161。 ——原料藥未對(duì)所有認(rèn)證品種做驗(yàn)證；161。 ——如空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證無企業(yè)詳細(xì)的環(huán)境監(jiān)控記錄，沒有確定合適的警戒限和行動(dòng)限，無詳細(xì)的空調(diào)系統(tǒng)PID圖；161。 ——無貯槽、分配管道的清洗消毒驗(yàn)證，對(duì)各功能段的性能確認(rèn)不完整；161。 ——?dú)埩袅繕?biāo)準(zhǔn)確定不合理；161。 涉及內(nèi)容：161。 ——文件發(fā)放控制體系不嚴(yán)密，隨意變更，未定期進(jìn)行文件修訂；161。 161。 161。 ——物料平衡（收率）的未確定、未檢查；161。質(zhì)量管理161。 ——內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)；161。 ——未按要求進(jìn)行儀器校驗(yàn)測(cè)試；161。 ——檢驗(yàn)記錄真實(shí)性與完整性欠缺；161。 ——留樣數(shù)量不足；161。 涉及內(nèi)容：161。 ——自檢形式化，與自身產(chǎn)品特性結(jié)合不密切；161。 ——填寫內(nèi)容不全，如缺中藥前處理及提取、英文翻譯等 ；161。 ——生產(chǎn)車間概況圖不標(biāo)明凈化級(jí)別，無設(shè)備安裝平面圖；161。 161。 ——未提供符合消防、環(huán)保的證明；附件九 GMP認(rèn)證檢查中關(guān)鍵設(shè)備及工藝的驗(yàn)證驗(yàn)證的定義證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)，它涉及到 GMP的各個(gè)要素。驗(yàn)證內(nèi)容空氣凈化系統(tǒng)；工藝用水系統(tǒng)；生產(chǎn)工藝及其變更；設(shè)備清洗；主要原輔材料變更。制藥設(shè)備的驗(yàn)證，提供了工藝能高度可靠地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品的保證。二、廠區(qū)環(huán)境 廠區(qū)整體布局未考慮風(fēng)向； 人流、物流未分開； 煤粉、煤渣無有效的防護(hù)措施； 地溝積水； 種植開花植物； 垃圾處理不符合要求。 六、物料管理 物料儲(chǔ)存無托盤； 物料儲(chǔ)存未按規(guī)定要求； 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品要求設(shè)立不同的庫房； 物料儲(chǔ)存時(shí)溫濕度記錄是否完整； 標(biāo)簽及說明書的儲(chǔ)存是否符合要求； 是否按規(guī)定取樣； 庫房的防蟲、防鼠、防火等措施是否完善； 庫房照明亮度是否符合要求。八、文件管理 是否具有完整的生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的各項(xiàng)制度和記錄，其中包括： （1）廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護(hù)、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄； （2）物料驗(yàn)收、生產(chǎn)操作、檢驗(yàn)、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴等制度和記錄； （3）不合格品管理、物料退庫和報(bào)廢、緊急情況處理等制度和記錄； （4）環(huán)境、廠房、設(shè)備人員等衛(wèi)生管理制度和記錄； （5）《規(guī)范》和專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)等制度和記錄。 附件十一 GMP認(rèn)證過程中常提到的問題一、制水：1.活性炭過濾器的清洗消毒周期，更換周期，去氯的效果如何監(jiān)測(cè)，保安過濾器的材質(zhì)、類型、孔徑，進(jìn)入反滲透裝置的水溫控制。最終出水超標(biāo)時(shí)的處理方法。6.注射用水回水口的溫度是否定時(shí)記錄，回水口監(jiān)控哪些項(xiàng)目及監(jiān)控周期。二、物料1.物料進(jìn)貨驗(yàn)收時(shí)按哪些規(guī)定驗(yàn)收，是否檢查外觀情況及對(duì)方供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告單。5.有無購(gòu)入毒性藥品的批件，如何貯存和發(fā)放。2.洗瓶水的種類，溫度是否經(jīng)過過濾，過濾器的材質(zhì)，孔徑，起泡點(diǎn)試驗(yàn)的監(jiān)測(cè)周期，過濾器的清洗消毒規(guī)程及更換周期。6.溫濕度計(jì)如何讀數(shù)。10.12.14.16.18.20.22.各工序清場(chǎng)包括哪些內(nèi)容。拼箱是如何處理的，燈檢殘次品是如何處理。2.3.各空調(diào)機(jī)組送入哪些房間或區(qū)域。2.毒品試藥的管理規(guī)定，毒品試液的管理規(guī)定。6.每批產(chǎn)品微粒檢測(cè)數(shù)量，微粒儀的日常校驗(yàn)?zāi)膸讉€(gè)通道。10.檢查員：你們有多少個(gè)點(diǎn)需要觀察？陪檢人員：大概40個(gè)。檢查員：你大聲一點(diǎn)，壓片機(jī)是怎么清場(chǎng)的？操作工（眼睛逐漸濕潤(rùn)）：161。檢查員：好了，好了，我走了。檢查員（翻閱）：你們總經(jīng)理這幾份試卷怎么字體不一樣？陪檢人員（急中生智）：總經(jīng)理左右手