【正文】 員基礎(chǔ)來進行整改； 沒有一個合理的時間安排。 組織構(gòu)架問題：a. 明確產(chǎn)品出口的持有人是誰，目前來看比較亂；b. 文件系統(tǒng)的管理不一致，例如：生產(chǎn)批號的編制A車間與B車間的不一致；相同生產(chǎn)工序的SOP應(yīng)該是基本相同的，只是工藝條件不一樣； 建議明確組織機構(gòu)，并有組織機構(gòu)的管理程序。物料平衡和收率是不同的概念，應(yīng)在工藝規(guī)程中定義物料平衡的概念。可用試劑盒（北京有）或圖片對所染菌進行鑒定。3δ，對于偏離x0177。偏差調(diào)查偏差分為一般偏差和關(guān)鍵偏差，這兩者均屬于不可接受偏差。1分析中心使用外置砝碼校驗天平，在SOP中尚沒有規(guī)定。1COA應(yīng)有制造商名稱、地址、電話號碼的信息，結(jié)論欄一項可不做結(jié)論，只在總結(jié)論中注明不合格并表明不合格的項目。試驗室的記錄應(yīng)有頁碼。微生物測定應(yīng)測三個稀釋倍數(shù)的試驗。退貨區(qū)面積太小成品庫中不應(yīng)該設(shè)立退貨區(qū)。2秤、地磅等的使用應(yīng)該有SOP規(guī)定，在使用前應(yīng)該首先調(diào)零并檢查其是否在有效期內(nèi)。對于化學(xué)試劑入庫應(yīng)進行外觀檢查（名稱、數(shù)量），基于對物料的定義看是否需要進行測試。對于放行還應(yīng)該寫一個SOP：對于類似1020t的物料，；庫管工、保管員每發(fā)一次料，放一個放行單，同時庫管工在QA的放行單上簽上發(fā)放的件數(shù)。1液體物料的打料管口應(yīng)用干凈的塑料袋扎口。包材的內(nèi)塑料袋的取樣件數(shù)可用一個包裝替代，取樣要在超凈工作臺上進行，內(nèi)包材少一個藥用包材生產(chǎn)廠的資質(zhì)證明。物料的儲存周期應(yīng)有規(guī)定。倉庫的檢查：物料入庫的程序：根據(jù)入庫單檢查數(shù)量、品名，檢查物料供應(yīng)商的正確性（庫管員根據(jù)QA部蓋章批準(zhǔn)供應(yīng)商的清單），檢查外觀，辦理入庫手續(xù)。（7）人流和物流，特別是不同潔凈區(qū)人流和物流的分流。（3）施工質(zhì)量差造成的建筑物細部缺陷，如油漆、墻面、地板等。1)了解自檢目的，有效實施。 3)收回和退貨按待判定劃分(黃)。 10．銷售 1)非質(zhì)量退貨的處理。 11)天平和儀器的防震。 7)關(guān)于菌種傳代記錄。5)毒品復(fù)稱要帶手套。 3)儀器用完要及時清洗。 1)檢驗標(biāo)準(zhǔn)必須是國家標(biāo)準(zhǔn)。不捕塵。10)凈化區(qū)溫濕度超標(biāo)。8)現(xiàn)場無使用文件。6)壓差計不靈敏/不達標(biāo)。 7．文件(前面已講)1)第57，58條規(guī)定不全。3)清潔規(guī)程不具體，沒有方法，不好操作。5．衛(wèi)生問題(非質(zhì)量退貨)。 3)應(yīng)特殊儲存物料的儲存條件。 問題： 2)成品合格/不合格，待驗的管理。 4．物料 清潔狀態(tài)清潔/未清潔，滅菌/未滅菌 品名，規(guī)格，批號。3）狀態(tài)標(biāo)志 設(shè)備狀態(tài)完好，檢修，待修。注意壓差計。設(shè)計，施工，驗收，維護保養(yǎng)，竣工。1．人員和結(jié)構(gòu)： 組織機構(gòu)三個圖，確定人員表三個表，工作標(biāo)準(zhǔn)各級機構(gòu)和人員職責(zé)，管理標(biāo)準(zhǔn)一個，培訓(xùn)管理規(guī)程，至少應(yīng)包括建議：就用六個詞：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，工藝規(guī)程，驗證方案，管理規(guī)程，操作規(guī)程，職責(zé)。 定期要有具體日期。各級機構(gòu)和人員職責(zé)要包括一切 4)撤消要有先決意見。 1)檔案要有目錄。 3．記錄 2)具體內(nèi)容是否可操作，是否按文件去做了。（1）)滿足規(guī)范基本要求，至少應(yīng)包括所必須的內(nèi)容。2．文件實際如何作的： 3)QA監(jiān)控是形式還是實質(zhì)。4)自檢情況。 2)收集匯總要符合文件要求 1)審核和批準(zhǔn)授權(quán)不清楚，不科學(xué)，不合情理3)文件修訂要提出先決意見。 分項寫，不要怕多。9)格式不統(tǒng)一，不規(guī)范。 10)文件題目的準(zhǔn)確性。2)培訓(xùn)教材4）造冊登記7)上崗證的發(fā)放 3．設(shè)備1）缺公用設(shè)備設(shè)施的SOP和清潔SOP。 5)預(yù)確認(rèn)資料不全。7)定期維修保養(yǎng)沒有專人管理。 最好用拉線和換牌。 4)貨位卡登記，合箱存放，倉儲五防(不許用鼠藥)，零頭管理。 2)供貨的合法性，用了非規(guī)定供應(yīng)商無特殊批準(zhǔn)。 4)潔具處理不科學(xué)，分別設(shè)規(guī)程。 6)沒有再驗證的規(guī)定或沒有時間規(guī)定。2)裸手接觸藥品，百級裸手作業(yè)。5)進入潔凈區(qū)人數(shù)規(guī)定不執(zhí)行或無人數(shù)規(guī)定。 4)所有儀器要有使用保養(yǎng)記錄 。 11．不良反應(yīng) 2)不可流于形式，應(yīng)有總結(jié)，整改且應(yīng)有回檢。（4）環(huán)境的清潔衛(wèi)生、整潔與有關(guān)人員的衛(wèi)生素質(zhì)及習(xí)慣是有很大關(guān)系的（5）產(chǎn)品的先進先出，特別是零頭的并箱處理和退貨物品的再銷售問題。（8）不同潔凈區(qū)之間壓差顯示和記錄往往易忽略。倉庫的溫濕度可進行驗證，根據(jù)春夏秋冬的溫度進行回顧性的統(tǒng)計，有全年溫濕度分布的曲線，標(biāo)明最高溫濕度和最低溫濕度的天數(shù)。固體物料的取樣應(yīng)有取樣間，取樣間應(yīng)有排風(fēng)的設(shè)施，庫管員在辦理入庫時應(yīng)規(guī)定搬運工隨機取樣，置于取樣間，便于QC取樣人員取樣，建立取樣間取樣SOP，規(guī)定如何清場；取樣工具應(yīng)該放在現(xiàn)場。貨位卡和狀態(tài)標(biāo)示最好不要分開，應(yīng)為一個為好。1成品標(biāo)簽上的批號、效期等信息應(yīng)為綠色。1防蟲防鼠記錄、溫濕度記錄以及滅蠅燈開啟時間應(yīng)合在一個記錄中并掛在溫濕度儀旁，不要總是放在辦公室里。2COA應(yīng)附在貨位卡上。2對于桶裝有機溶媒，應(yīng)該斜放，其上方應(yīng)該有噴淋降溫設(shè)施。質(zhì)監(jiān)中心、分析中心：試劑的有效期可規(guī)定從開瓶日期后2－3年。檢定菌的來源備案，傳代五代后廢棄。關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)品：購買標(biāo)準(zhǔn)品的***或其復(fù)印件應(yīng)妥善保存；每次使用應(yīng)該有記錄；對于配制的溶液應(yīng)指定效期并定期進行標(biāo)定；應(yīng)該按照藥典規(guī)定條件進行儲存；其效期的規(guī)定就是在新的標(biāo)準(zhǔn)品出現(xiàn)后，舊的標(biāo)準(zhǔn)品必須在一年內(nèi)用完，工作標(biāo)準(zhǔn)品需要在6個月時進行一次標(biāo)定，在SOP文件中應(yīng)該明確規(guī)定。1進潔凈室之前應(yīng)有鏡子，在墻上應(yīng)該懸掛更衣程序（圖文并茂）。1QA對QC批檢驗記錄進行審核時應(yīng)對每一頁記錄進行編碼，記錄的歸檔應(yīng)該有歸檔目錄、歸檔時間。偏差一旦發(fā)生后，當(dāng)事人應(yīng)該及時向主管報告，主管向所在品種QA報告，QA應(yīng)該簽字。3δ而尚未達到工藝參數(shù)上下限［x1,x2］的偏差是可以接受的，無需調(diào)查，但必須警示。變更管理對關(guān)鍵變更沒有定義，場地的變更、工藝參數(shù)的變更、內(nèi)包材的變更沒有定義為關(guān)鍵變更，所有關(guān)鍵變更均應(yīng)征得客戶的同意后再做變更；標(biāo)簽的變更、不影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的外包材變更應(yīng)定義為一般變更。物料平衡是解決差錯問題，而收率是經(jīng)濟問題；關(guān)于返工處理應(yīng)在工藝規(guī)程和操作法明確規(guī)定，如果沒有“重新加工”，則應(yīng)該在工藝規(guī)程和DMF資料中加以明確說明；母液套用應(yīng)規(guī)定母液套用的指標(biāo)，符合母液套用的接受值，母液可以套用，當(dāng)母液套用時達不到規(guī)定時可以加入新鮮溶媒達到其接受值后使用；缺少Q(mào)A對批生產(chǎn)記錄、包裝記錄和批檢驗記錄的審核記錄；提煉用溶媒的批號沒有寫入批生產(chǎn)記錄；1QA應(yīng)批準(zhǔn)成品的請驗、入庫；1發(fā)酵配方無QA人員簽字確認(rèn)；1中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由QA時行頒布；1一級種子罐雖有清洗規(guī)程但無單獨的清洗記錄。 明確聲明企業(yè)符合Q7A：國外無300000級潔凈區(qū)，應(yīng)按照100000級（D級）進行改造 文件：a. 文件的命名，應(yīng)統(tǒng)一到SOP上去；b. 文件的劃分，應(yīng)按Q7A的十八章劃分為九個系統(tǒng)：人員與機構(gòu)：人力資源部或公司辦公室管理，制訂職責(zé)、權(quán)限；設(shè)備與廠房：設(shè)備部門管理，制訂設(shè)備的采購、確認(rèn)、維護保養(yǎng)規(guī)定；物料管理：由物資部門管理，制訂采購、驗收、儲存、使用、發(fā)放、請驗等規(guī)定；衛(wèi)生：制訂包括人員衛(wèi)生、設(shè)備衛(wèi)生、容器衛(wèi)生、管道衛(wèi)生、生產(chǎn)場地衛(wèi)生、潔具的衛(wèi)生的規(guī)定，應(yīng)包括清潔對象、清潔頻率（生產(chǎn)完成后、設(shè)備檢修后、超出有效期后、更換生產(chǎn)品種時）、所用清潔劑、消毒劑的使用、清潔的方法、潔具的清潔；驗證管理：應(yīng)建立驗證的組織機構(gòu)，由QA部總牽頭，分為三個方面：工藝及清潔驗證由生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)，檢驗方法驗由QC負(fù)責(zé)，設(shè)備設(shè)施驗證由設(shè)備管理部門負(fù)責(zé)。一種是沒有倒計時的工作進度，工程隨意拖期；另一種是以行政命令來確定時間表，違背科學(xué)地趕時間，最終難以保證質(zhì)量。 藥廠的凈化施工質(zhì)量是非常重要的，一定要選擇有經(jīng)驗的專業(yè)凈化施工單位，不能選擇一般的室內(nèi)裝修公司（那怕曾裝修過五星級酒店）； 凈化工程最好由一家施工單位總承包，該單位可再次分包，但總體協(xié)調(diào)和質(zhì)量責(zé)任都非常明確。 應(yīng)對建議：在簽定土地使用協(xié)議時，一同將各項保證措施（最好由開發(fā)區(qū)統(tǒng)一供汽、污水處理）和優(yōu)惠政策等條件寫入合同。應(yīng)在施工前邀請專家審核，否則認(rèn)證前還將修改，不但浪費資金，而且耽誤時間 、安裝驗收與試生產(chǎn)： 目前制藥機械的發(fā)展速度很快，價格性能比也是越來越好； 關(guān)鍵設(shè)備的選用，可能要涉及生產(chǎn)工藝的改變； 設(shè)計時一定要進行整條生產(chǎn)線所有設(shè)備的產(chǎn)能平衡計算，不應(yīng)出現(xiàn)瓶頸問題； 在選定的設(shè)備時，不能單一地考慮價格，還要考慮安裝與維修服務(wù)等，技術(shù)資料和驗證報告一定要由制造商提供，不能再選用國家計委已明文淘汰的設(shè)備產(chǎn)品； 目前名牌設(shè)備普遍供不應(yīng)求，藥廠應(yīng)提前定貨。 應(yīng)對建議：一定要重視質(zhì)量部的工作環(huán)境和相應(yīng)設(shè)備、儀器，應(yīng)以生產(chǎn)批件中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為基本依據(jù)。附件四 GMP檢查有關(guān)情況匯總第一方面：現(xiàn)場檢查第一站：*車間；人流通道內(nèi)的污染取和非污染區(qū)的劃線管理。（如：滅菌柜和消毒液桶）（指運送車）應(yīng)執(zhí)行單獨“標(biāo)示”管理和密封改進。，降低質(zhì)量風(fēng)險。；電子溫濕度表沒有校正。第三站：制水間純化水的酸堿度檢查標(biāo)準(zhǔn)不當(dāng)。（和分裝）缺少在質(zhì)量管理人員監(jiān)督。、滅菌驗證部分內(nèi)容。附件五 GMP認(rèn)證中常見問題 一 、從檢查的角度看文件 1)滿足規(guī)范基本要求，至少應(yīng)包括所必須的內(nèi)容。 1)現(xiàn)行版本文件是否在存放部門，現(xiàn)行版本是否得到批準(zhǔn)。 4．檔案保存情況 4)撤消要有先決意見。 設(shè)備要包括公用工程，檢驗儀器 6)新老版本交替，要有批準(zhǔn)和回收。 建議：就用六個詞：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，工藝規(guī)程，驗證方案，管理規(guī)程，操作規(guī)程，職責(zé)。 三．編制方法、主要內(nèi)容的問題 組織機構(gòu)三個圖，確定人員表三個表，工作標(biāo)準(zhǔn)各級機構(gòu)和人員職責(zé)，管理標(biāo)準(zhǔn)一個，培訓(xùn)管理規(guī)程，至少應(yīng)包括 2．廠房設(shè)施 2)忽略動力部門的文件納入文件體系。 清潔狀態(tài)清潔/未清潔，滅菌/未滅菌 6)應(yīng)作的監(jiān)測周期不出報告。 1)供應(yīng)商審計，質(zhì)量評價，特殊審批。)保管，養(yǎng)護，發(fā)放等。最好用拉線和換牌。 4)不經(jīng)判定就發(fā)貨。 5)取樣件數(shù)不合要求/取樣后不封存/取樣證發(fā)放不合理。 2)工服洗滌的記錄不完全。 6)潔具的材質(zhì)，發(fā)霉。 2)方案要科學(xué)。 5)驗證文件內(nèi)容不全。 8．生產(chǎn)管理扣分較多的地方 3)篩網(wǎng)裸地放置。 7)管道漏水，廠房接縫裂。 11)稱量間衡器不合格。 12)生產(chǎn)周期不安規(guī)定。 4)所有儀器要有使用保養(yǎng)記錄 。 8)檢定菌的保存。 12)陽性對照的傳代。 11．不良反應(yīng) （0604）潔凈區(qū)塵埃粒子原始數(shù)據(jù)記錄未歸檔。如：物料復(fù)驗期制定不合理；菌種傳代規(guī)程可操縱性差。 2．文件實際如何作的 (1)現(xiàn)行版本文件是否在存放部門，現(xiàn)行版本是否得到批準(zhǔn)。 (4)自檢情況。 (4)撤消要有先決意見。各級機構(gòu)和人員職責(zé)要包括一切 定期要有具體日期。 (6)新老版本交替，要有批準(zhǔn)和回收。統(tǒng)一的文頭和格式，不要缺項。 (12)生效時間和批準(zhǔn)日期的關(guān)系，矛盾。 (2)培訓(xùn)教材 (3)培訓(xùn)和考核 (4)造冊登記 (5)培訓(xùn)的評價和總結(jié) (6)考核不合格人員的處理 (7)上崗證的發(fā)放 (8)如何建立培訓(xùn)檔案。 3．設(shè)備 包括4類公用，輔助，工藝，質(zhì)檢；問題包括： (1)缺公用設(shè)備設(shè)施的SOP和清潔SOP。品名，規(guī)格，批號。 (6)應(yīng)作的監(jiān)測周期不出報告。)保管，養(yǎng)護，發(fā)放等。 (4)貨位卡登記，合箱存放，倉儲五防(不許用鼠藥)，零頭管理。 (4)不經(jīng)判定就發(fā)貨。 (2)工服洗滌的記錄不完全。 (6)潔具的材質(zhì)，發(fā)霉。 評價和建議沒有支持的依據(jù)。 8．生產(chǎn)管理扣分較多的地方 (1)SOP不執(zhí)行回答不一。 (5)進入潔凈區(qū)人數(shù)規(guī)定不執(zhí)行或無人數(shù)規(guī)定。 (9)清潔方法/清潔不徹底。 (12)生產(chǎn)周期不按規(guī)定。 (2)玻璃儀器量具破損有礙質(zhì)量。 (6)關(guān)于滴定液存放，標(biāo)定，發(fā)放要有記錄。 (10)留樣及留樣條件。 (14)工藝用水和潔凈級別，定期，檔案。 11．不良反應(yīng) (1)要有專機構(gòu)專人負(fù)責(zé)。 (2)不可流于形式，應(yīng)有總結(jié)，整改且應(yīng)有回檢?，F(xiàn)將認(rèn)證中發(fā)現(xiàn)的主要問題分析如下:一、現(xiàn)場檢查缺陷項目統(tǒng)計情況統(tǒng)計218次現(xiàn)場檢查的企業(yè)情況，其中一次性通過企業(yè)210家，一次通過率96%；限期整改企業(yè)7家；現(xiàn)場重新核實企業(yè)1家。個別產(chǎn)品未做成品全檢就出廠。三、高頻一般缺陷項目情況分析以下是高頻出現(xiàn)的缺陷項目，一定程度上反映了企業(yè)普遍存在的一些主要問題：（一） 驗證文件的完整性6001項是出現(xiàn)頻次最高的缺陷項目。從檢查員的缺陷項目記錄表所反映的事例分析，目前企業(yè)驗證存在的主要問題如下：無專職驗證機構(gòu)，組織管理不到位，日常的驗證管理工作無專人負(fù)責(zé)；無驗證主計劃，驗證管理缺少系統(tǒng)性和計劃性；驗證文件不完整：驗證文件無系統(tǒng)的編號，追溯性差；驗證方案、記錄和報告沒有作為一個整體進行歸檔；原始記錄和原始資料未以文件形式歸檔；驗證數(shù)據(jù)沒有進行匯總評介；無偏差漏項記錄與調(diào)查；無再驗證的規(guī)定；無驗證相關(guān)人員的培訓(xùn)記錄。文件的質(zhì)量反映一個企業(yè)的管理水平，目前國內(nèi)企業(yè)的GMP水平尚在一個初級階段，因此文件方面的缺陷較多。（三）質(zhì)量部對實驗