【正文】 .................................................3219. 偏差報(bào)告 ....................................................................................................................................3420. 附件清單 ....................................................................................................................................343 / 424 / 421. 目的本清潔驗(yàn)證的目的是為了確認(rèn)和記錄與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備、系統(tǒng)或公用設(shè)施的標(biāo)準(zhǔn)清洗程序能夠保證活性成分、上一批產(chǎn)品可能的殘留物或潛在的微生物污染在預(yù)先所定義的可接受范圍內(nèi)，以防止出現(xiàn)能夠?qū)ο乱淮紊a(chǎn)產(chǎn)品的安全性和質(zhì)量帶來不利影響的污染。8 / 42 乳酸司帕沙星工藝流程 乳酸 水 95%乙醇 ① ② 司帕沙星 ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦附字母代表工藝流程中各步驟所涉及的工藝設(shè)備，其中：①：搪玻璃反應(yīng)罐（R1209 ） ；②：搪玻璃結(jié)晶罐（R1402 ） ；③：離心機(jī)（S1406A、S1406B） ；④：熱風(fēng)循環(huán)烘箱（D1417A） ；⑤：真空上料機(jī)（X1602 ） 、快速整粒機(jī)；結(jié) 晶 洗 滌 過 濾過 濾干 燥過 篩母液 過 濾 成 鹽 混 合95%乙醇 包 裝 入 庫 9 / 42⑥：真空上料機(jī)（X1604 ） 、提升混合機(jī)；⑦：計(jì)量分裝機(jī)。其中離心機(jī)（S1406A、S1406B）濾袋為專一產(chǎn)品專用，故不考慮在清潔驗(yàn)證范圍內(nèi)。② 取樣點(diǎn)部位：是否為同一設(shè)備不同功能部位。高等級：幾何結(jié)構(gòu)復(fù)雜，存在死角，材質(zhì)易與藥粉粘連且不易清洗，一旦清洗不合格，對下一品種產(chǎn)生交叉污染風(fēng)險(xiǎn)大。 設(shè)備的清洗結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與取樣點(diǎn)描述 結(jié)晶罐（R1402） 設(shè)備結(jié)構(gòu)罐體圓柱形，底部和蓋子為圓盤形，蓋子可提升。罐體有1 夾套，內(nèi)含冷熱媒循環(huán)，材料 Q245R。設(shè)備設(shè)計(jì)所采用材料易于清洗擦拭，并配備了清洗連接管路。應(yīng)考慮到的取樣位置為與產(chǎn)品接觸面積較大，較難清潔部分。零部件易拆卸裝配，使用完畢后送至器具清洗間清洗。應(yīng)考慮到的取樣位置為與產(chǎn)品接觸面積較大，較難清潔部分。輔助管件： 清洗軟管。 取樣點(diǎn)圖片中轉(zhuǎn)料倉： 注意事項(xiàng)該設(shè)備采用純化水清洗，故排除清洗劑的殘留及污染。整粒機(jī)上部連接有一個 30L 緩存料罐，整粒機(jī)下部連接有一個 50L 緩存料罐 清洗方面的設(shè)計(jì)快速整粒機(jī)零部件易拆卸裝配，與產(chǎn)品直接接觸的材質(zhì)為 316L，表面光潔度≤；緩存料罐材質(zhì)為 316L 不銹鋼；其他部分材質(zhì)為 304 不銹鋼，表面光潔15 / 42度≤。 取樣點(diǎn)圖片 設(shè)備主體：緩存料倉： 注意事項(xiàng)該設(shè)備采用純化水清洗，故排除清洗劑的殘留及污染。過濾器材質(zhì)為 316L 不銹鋼燒結(jié)氈。設(shè)備所采用材料易于清洗擦拭。 取樣點(diǎn)圖片設(shè)備主體：濾芯：17 / 42軟連接： 注意事項(xiàng)該設(shè)備采用純化水清洗，故排除清洗劑的殘留及污染。夾角?；旌狭贤吧w子和桶體采用掛鉤連接，設(shè)備所采用材料易于清洗擦拭。 取樣點(diǎn)圖片混合料桶內(nèi)壁：混合料桶出料口： 注意事項(xiàng)該設(shè)備采用純化水清洗，故排除清洗劑的殘留及污染。 清洗方面的設(shè)計(jì)計(jì)量分裝機(jī)與產(chǎn)品直接接觸的部分為料斗、分裝閥，材質(zhì)為 316L 不銹鋼；氣囊材質(zhì)為硅膠，設(shè)備所采用材料易于清洗擦拭。 取樣點(diǎn)圖片設(shè)備主體：軟連接：20 / 42 注意事項(xiàng)該設(shè)備采用純化水清洗，故排除清洗劑的殘留及污染。擦拭過程中要求聚乙烯四氟框范圍內(nèi)都要擦到（見下圖） 。 棉簽法取樣用棉簽在清洗后的設(shè)備表面進(jìn)行擦拭，用 55cm2 聚四氟乙烯框作為取樣范圍，在擦拭過程中用棉簽蘸少量生理鹽水首先橫向擦拭，然后翻轉(zhuǎn)棉簽再縱向擦拭，注意在擦拭時棉簽一定沿一個方向擦拭，不可來回擦拭。淋洗法微生物取樣在淋洗完成后在設(shè)備中加入一定量的工藝用水，沖淋液體積必須小于最小生產(chǎn)批量。對于設(shè)備部件的微生物沖淋樣品，編號按照正常工藝流程，對設(shè)備各個取樣點(diǎn)進(jìn)行編排，編號順序?yàn)?RM–PV01（取樣點(diǎn)編號）–批號。檢查過程中，可用燈照輔助檢查。計(jì)算公式如下：MAR[mg]=LHDP [mg] x BSS [g]/（MDS[g] x1000）MAR：最大殘留量1000：安全因子（SF） ，取口服給藥的安全系數(shù) SF=1000LHDP：上一批產(chǎn)品人用最低藥理劑量（100mg）BSS：下一批產(chǎn)品批量（285kg）MDS：下批產(chǎn)品劑量（1200mg） 10ppm 標(biāo)準(zhǔn)在其它產(chǎn)品中含其它任何產(chǎn)品的殘留量不得高于 10ppm。淋洗法微生物殘留取樣在淋洗完成后在設(shè)備中加入一定量的工藝用水，沖淋液體積必須小于最小生產(chǎn)批量。12. 分析方法確定用于測定殘留或污染物的分析方法的特性和敏感性。分析方法驗(yàn)證應(yīng)該在清洗驗(yàn)證執(zhí)行前完成?；厥章蕦?shí)驗(yàn)在此方案進(jìn)行前必須完成，應(yīng)由同一個人至少進(jìn)行 3 次操作，應(yīng)大于或等于 50％，三次結(jié)果的 RSD 應(yīng)不大于20%，為確保產(chǎn)品的安全性，在計(jì)算殘留量時應(yīng)以最低的回收值代入，即算得最大可能殘留量。25 / 4214. 清洗驗(yàn)證過程中的注意事項(xiàng)和責(zé)任分工? 車間崗位人員按照相應(yīng) SOP 清洗設(shè)備，并由 QA 監(jiān)督確認(rèn)。? 化學(xué)樣取回后進(jìn)行測試。以下列舉幾種變更情況，但實(shí)際生產(chǎn)過程中并不局限于這些情況。在偏差報(bào)告中記錄在測試過程中所發(fā)生的偏差。培訓(xùn)要確保測試人員熟悉本方案，能夠準(zhǔn)確地執(zhí)行本方案而不會產(chǎn)生錯誤。 文件確認(rèn)目的檢查確認(rèn)與清洗驗(yàn)證相關(guān)的所有設(shè)備的清洗標(biāo)準(zhǔn)操作程序已經(jīng)得到批準(zhǔn)，分析方法驗(yàn)證報(bào)告已經(jīng)批準(zhǔn)，與驗(yàn)證相關(guān)的所有分析檢測標(biāo)準(zhǔn)操作程序已經(jīng)得到批準(zhǔn)。分析方法驗(yàn)證報(bào)告已經(jīng)得到批準(zhǔn)，并記錄編號。在偏差報(bào)告中記錄在測試過程中所發(fā)生的偏差。程序在下表中列出所有測試用儀器儀表和系統(tǒng)的關(guān)鍵儀表，并附上校驗(yàn)證書。在偏差報(bào)告中記錄在測試過程中所發(fā)生的偏差。程序設(shè)備清洗開始前，對清洗的設(shè)備 SOP 內(nèi)容進(jìn)行確認(rèn)，確保清洗每一步程序都按照SOP 執(zhí)行。29 / 42 目視檢查結(jié)果確認(rèn)目的確認(rèn)設(shè)備清洗結(jié)束后，設(shè)備部件表面目視無殘留。確認(rèn)報(bào)告填寫“確認(rèn)報(bào)告6.”。程序棉簽法取樣設(shè)備為：搖擺式顆粒機(jī)、快速整粒機(jī)、提升混合機(jī)以及工器具。在偏差報(bào)告中記錄在測試過程中所發(fā)生的偏差。殘留限度計(jì)算公式：[最大殘留量（ug）/總接觸面積（cm 2）]最大殘留量：2850 mg；棉簽法取樣面積： m2；總接觸面積： m2。在偏差報(bào)告中記錄在測試過程中所發(fā)生的偏差。根據(jù)預(yù)先確定的設(shè)備，用淋洗法進(jìn)行取樣，記錄取樣人及取樣日期；對樣品進(jìn)行處理并檢測；記錄檢測結(jié)果并判斷是否符合要求。每個偏差都要給予一個唯一的編號并記錄在偏差報(bào)告里