【正文】 藥有限公司，受試制劑）相對(duì)生物利用度并對(duì)生物等效性進(jìn)行評(píng)價(jià)（批件號(hào)：2009L00656）。臨床上用于呼吸道炎癥、風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、手術(shù)后疼痛和水腫等的治療。根據(jù)以上結(jié)果，判定BBB制藥有限公司提供的AAAA分散片100mg（受試制劑，規(guī)格：100mg片）與CCC有限責(zé)任公司生產(chǎn)的AAAA分散片100mg（參比制劑，規(guī)格：100mg片）具有生物等效性。 %。 h，AUC0t：177。 ng受試制劑AAAA的t1/2： 177。目 錄1. 摘要 12. 倫理學(xué)和有關(guān)指導(dǎo)原則 13. 縮寫說明 24. 引言 25. 試驗(yàn)?zāi)康?36. 試驗(yàn)管理 37. 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案 48. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及參比藥選擇的依據(jù) 49. 受試者選擇 5 9 9 9 9 23 23 35 35 35 36AAAA分散片人體生物等效性試驗(yàn)研究報(bào)告本試驗(yàn)采用HPLCMS法測(cè)定20名健康男性志愿受試者分別口服BBB制藥有限公司提供的AAAA分散片100mg（受試制劑，規(guī)格：100mg/片）或CCC有限責(zé)任公司生產(chǎn)的AAAA分散片100mg（參比制劑，規(guī)格：100mg /片）后不同時(shí)刻血漿中AAAA的濃度，繪制了血藥濃度時(shí)間曲線。~ ng/mL， ng/mL，% ~ %；批內(nèi)和批間精密度與準(zhǔn)確度均符合有關(guān)規(guī)定[1]，符合生物樣品分析要求。 h，AUC0t：177。 ，Tmax：177。以AUC0t計(jì)算， % 177。受試制劑中，AAAAAUC0t的90 %~ %，AUC0∞的90 %~ %，Cmax的90 % ~ %，受試制劑和參比制劑間的Tmax差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3. 縮寫說明ANOVA方差分析Cmax 達(dá)峰濃度（最大血藥濃度）Tmax 達(dá)峰時(shí)間（達(dá)到最大血藥濃度所需的時(shí)間）t1/2 消除半衰期AUC血藥濃度時(shí)間曲線下面積AUC0t零時(shí)間到最終采血點(diǎn)的血藥濃度時(shí)間曲線下面積AUC0∞零時(shí)間到無(wú)限大時(shí)間的血藥濃度時(shí)間曲線下面積F相對(duì)生物利用度DAS 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件rpm轉(zhuǎn)/分QC質(zhì)控樣品SD標(biāo)準(zhǔn)差RE相對(duì)偏差RSD相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差Mean平均值A(chǔ)AAA，其化學(xué)名稱N(4硝基2苯氧基)甲基磺酰胺分子式：C13H12N2O5S分子量：結(jié)構(gòu)式：AAAA(nimesulide，NI) 是一種非甾體抗炎藥，可選擇性抑制環(huán)氧合酶2，具有很強(qiáng)的抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用，并有抑制人中性粒細(xì)胞的突發(fā)性呼吸，消除炎癥時(shí)體內(nèi)過多的自由基等多種作用。該藥與CCC有限責(zé)任公司生產(chǎn)的AAAA分散片（參比制劑）具有相同的給藥途徑和活性成分，按《藥品注冊(cè)管理辦法》可進(jìn)行人體相對(duì)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)根據(jù)試驗(yàn)藥物的特性和要求，組織招募健康志愿者并進(jìn)行體檢，經(jīng)體檢合格后進(jìn)行本研究。因試驗(yàn)人數(shù)的變動(dòng)，研究者再領(lǐng)取或退還藥物，應(yīng)做詳細(xì)的記錄。表1 給藥方案表分組周期AB周期1TR周期2RTT：受試制劑 R：參比制劑8. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及參比藥選擇的依據(jù)參比制劑的選擇符合《藥品注冊(cè)管理辦法》附件二，并按照臨床研究批件的要求選擇。3. 無(wú)心、肝、肺、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史。7. 試驗(yàn)前30天內(nèi)未服過任何試驗(yàn)藥物。2. 有肝病史或血清轉(zhuǎn)氨酶超過正常范圍者。6. 任何對(duì)AAAA藥物過敏者。當(dāng)受試者退出、脫落或被剔除時(shí)，替換的受試者應(yīng)采用與退出、脫落或被剔除、的受試者相同的試驗(yàn)過程。詳見表21 ~ 23。 12. 生物樣本采集將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的20名健康男性志愿受試者隨機(jī)分成兩組，每組10人。置肝素抗凝試管中，所有受試者的血樣收集后應(yīng)，3000 rpm離心10 min，分離血漿，分離出的血漿樣本置于已標(biāo)記好的試管中在 20 ℃以下的冰箱中儲(chǔ)存待測(cè)。各儲(chǔ)備液、標(biāo)準(zhǔn)系列溶液及內(nèi)標(biāo)溶液均以相應(yīng)體積、經(jīng)過校正的量瓶配制，并于4 ℃冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆?。L進(jìn)行分析。L，除不加內(nèi)標(biāo)溶液外，其余按“血漿樣品預(yù)處理”項(xiàng)下操作，；將一定濃度的AAAA標(biāo)準(zhǔn)溶液和內(nèi)標(biāo)溶液加入空白血漿中，依同法操作。以待測(cè)物濃度（ng/mL）為橫坐標(biāo)X，待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)物的峰面積比值（AS/Ai）為縱坐標(biāo)Y，用加權(quán)最小二乘法[3]（權(quán)重系數(shù)：1/X2）進(jìn)行線性回歸運(yùn)算，求得的線性回歸方程即為標(biāo)準(zhǔn)曲線方程。結(jié)果表明， ng/mL。詳見表6。詳見表7。 提取回收率取空白血漿100 181。L，渦旋混合，空氣流下吹干，以2mL流動(dòng)相溶解后進(jìn)樣分析，獲得相應(yīng)峰面積（5次測(cè)定的平均值）。表8 血漿樣品中AAAA和內(nèi)標(biāo)物（內(nèi)標(biāo)）的提取回收率回收率（%）AAAA的血漿濃度(ng/mL)內(nèi)標(biāo)血漿濃度（ng/mL）樣品數(shù)5555Mean（%）SD（%）RSD（%） 本試驗(yàn)考察了在相同試驗(yàn)條件下的基質(zhì)效應(yīng)。L，渦旋混合，空氣流下吹干，以2mL流動(dòng)相溶解后進(jìn)樣分析，獲得相應(yīng)峰面積，每一濃度進(jìn)行5樣本分析；同時(shí)另取相應(yīng)濃度的AAAA標(biāo)準(zhǔn)溶液20 181。結(jié)果表明，AAAA（低、中、高濃度）和內(nèi)標(biāo)內(nèi)標(biāo)基質(zhì)效應(yīng)考察結(jié)果均在85%115%之間，AAAA和內(nèi)標(biāo)內(nèi)標(biāo)在上述試驗(yàn)條件下均無(wú)基質(zhì)效應(yīng)。結(jié)果表明，AAAA血漿樣品室溫放置24h穩(wěn)定。詳見表102。結(jié)果表明，AAAA血漿樣品經(jīng)過三次冷凍解凍循環(huán)后穩(wěn)定。詳見表104。詳見表107，108。數(shù)據(jù)錄入時(shí)，均由2人以上復(fù)核，以保證數(shù)據(jù)的一致性及準(zhǔn)確性，以下給出的數(shù)據(jù)表均按入選號(hào)排序。15%之內(nèi)，低濃度點(diǎn)偏差小于20%，最多允許1/3不在同一濃度的質(zhì)控樣品結(jié)果超限，則當(dāng)日數(shù)據(jù)方可接受。圖4 20名受試者口服受試制劑或參比制劑后AAAA的血藥濃度時(shí)間曲線圖圖5 20名受試者口服AAAA分散片（受試制劑）后AAAA的血藥濃度時(shí)間曲線圖 圖6 20名受試者口服AAAA分散片（參比制劑）后AAAA的血藥濃度時(shí)間曲線圖圖7 20名受試者口服受試制劑和參比制劑后AAAA平均血藥濃度時(shí)間曲線均數(shù)對(duì)比圖 AAAA血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù) 20名受試者口服受試制劑或參比制劑后，不同時(shí)刻AAAA的血藥濃度測(cè)定結(jié)果見表13~ 14（nd表示低于定量下限）。h/mLAUC0t / AUC0∞1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Mean SD RSD(%) 表16　20名受試者口服受試制劑后AAAA的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)受試者編碼T1/2hCmaxng/mLTmaxhAUC0tng表17 20名受試者口服受試制劑和參比制劑后AAAA的達(dá)峰濃度（Cmax）及其比值和生物利用度受試者編碼Cmax(ng/mL)AUC0t (ng表181 受試制劑與參比制劑的AUC0t方差分析結(jié)果變異來(lái)源SSDFMSFP總變異39藥劑間1周期間1個(gè)體間19總誤差18　　表182 受試制劑與參比制劑的AUC0∞方差分析結(jié)果變異來(lái)源SSDFMSFP總變異39藥劑間1周期間1個(gè)體間19總誤差18　　表183 受試制劑與參比制劑的Cmax方差分析結(jié)果變異來(lái)源SSDFMSFP總變異39藥劑間1周期間1個(gè)體間19總誤差18　　[12α]置信區(qū)間分析AUC0t、AUC0∞、Cmax對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行雙向單側(cè)t檢驗(yàn)結(jié)果及[12α]置信區(qū)間分析見表191 ~ 193。SD177。 ng/mL，Tmax： 177。 ，Cmax：177。h/mL。結(jié)果表明，AAAA分散片（受試制劑）的AUC0t、AUC0∞和Cmax均拒絕生物不等效假設(shè)。18. 主要參考文獻(xiàn)19. 附件目錄[1] 藥物臨床試驗(yàn)批件[2] 受試藥物檢驗(yàn)報(bào)告書[3] 參比藥物檢驗(yàn)報(bào)告書[4] 參比藥物的說明書[5] [6] 病例報(bào)告表（CRF）樣本[7] 臨床研究主要參考文獻(xiàn)[8] 隨機(jī)表[9] 試驗(yàn)小結(jié)（不良反應(yīng)事件）[10] 方法學(xué)確證與100 %受試者樣品測(cè)定圖譜