【正文】 反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、血清細(xì)胞學(xué)改變、肝、腎損害等。此外， GLP1 因?yàn)榕c胰高血糖素 （ glucagon）結(jié)構(gòu)相似，可以抑制胰高血糖素的釋放，從而降低餐后肝臟葡萄糖的生成，并延緩胃排空減少餐后葡萄糖吸收。因此，科學(xué)家就試圖通過(guò)干預(yù)腸促胰島素這一路徑，來(lái)治療 2 型糖尿病。所以你如果要用 GLP1 和 GIP，那么你必須頻繁注射才有效，這樣比較麻煩，于是科學(xué)家想到了一個(gè)辦法，抑制 DPP4的作 用。上面我提到的 GLP1 和 GIP 半衰期很短，需要頻繁注射，但也不是沒(méi)有辦法解決的。 二、 Amylin 擬似物（ amylinmimetics） 胰島 β 細(xì)胞在分泌胰島素的同時(shí)，還分泌一種叫做 amylin（淀粉不溶素）的物質(zhì)，其生物學(xué)特性基本與胰島素類似，唯獨(dú)其主要在腎臟代謝降解（而胰島素則是在肝腎滅活）。 目前已經(jīng)上市的藥物有普蘭林肽（ pramlinatide），商品名 Symlin，每日 1到 3 次餐前皮下注射；每次劑量， 1 型糖尿病， 1560 微克， 2 型糖尿病， 60120微克。對(duì)于其實(shí)際療效和安全性，特別是其副作用，還有待于臨床積累大量資料。 20 與既往不同的是，新版指南將以腸促胰島素為基礎(chǔ)的療法（包括 GLP1 受體激動(dòng)劑和 DPP4 抑制劑）納入 2 型糖尿病治療的基本路徑中， GLP1 受體激 動(dòng)劑在臨床上的應(yīng)用尤為廣泛。通過(guò)七個(gè)前瞻性頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，對(duì)以腸促胰島素為基礎(chǔ)的各 類藥物進(jìn)行比較。與每日兩次艾塞那肽 (11mg/dl)相比，每日一次利拉魯肽(29mg/dl)降低空腹血糖水平的作用更為明顯，但早餐后降低餐后血糖水平的效果稍遜。 結(jié)果顯示， 服用 GLP1 受體激動(dòng)劑的患者體重可減輕 1～ 4kg，而 DPP4 抑制劑組患者體重?zé)o顯著變化。接下來(lái)的 26 周，這三組患者體重均無(wú)顯著變化。對(duì)心血管標(biāo)志物的影響試驗(yàn)結(jié)果顯示，與 DPP4 抑制劑相比， GLP1 受體激動(dòng)劑可以22 進(jìn)一步改善心血管標(biāo)志物 (如血壓和血脂 )水平。與收縮壓相比，舒張壓降低幅度略低。但是，遺憾的是，目前尚無(wú)證據(jù)顯示艾塞那肽、利拉魯肽和西格列汀三種藥物作為起始治療對(duì)心血管標(biāo)志物和臨床的影響。目前已有證據(jù)顯示 GLP1受體激動(dòng)劑和 DPP4 抑制劑本身具有葡萄糖依賴作用（即低血糖期間不會(huì)刺激胰島素分泌），患者低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小。在艾塞那肽和西格列汀的比較試驗(yàn)中，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，僅艾塞那肽組有一名患者發(fā)生了中度低血糖。接下來(lái)，西格列汀和沙格列汀的比較結(jié)果顯示，西格列汀和沙格列汀聯(lián)用二甲雙胍時(shí)，未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件。上述七個(gè)頭對(duì)頭試驗(yàn)結(jié)果顯示，服用艾塞那肽和利拉魯肽的患者分別有 57％和 29％的人出現(xiàn)了惡心。運(yùn)用劑量調(diào)整策略后，艾塞那肽和利拉魯肽組分別有 28％和 26％的患者會(huì)出現(xiàn)惡心，與艾塞那肽組相比，利拉魯肽組患者該病病程時(shí)間較短。與此同時(shí)，艾塞那肽和西格列汀分別與二甲雙胍和甘精胰島素聯(lián)用時(shí)，艾塞那肽和西格列汀組分別有 56％和 19％的患者會(huì)出現(xiàn)胃腸道不良事件。艾塞那肽與利拉魯肽、利拉魯肽與西格列汀、艾塞那肽與西格列汀以及西格列汀與沙格列汀四組比較試驗(yàn)中，尚未發(fā)生急性胰腺炎，僅有一名服用利拉 魯肽的患者發(fā)生了胰腺炎，而且在后續(xù)治療緩解。正在進(jìn)行的安全性調(diào)查與此同時(shí)， FDA 還要求生產(chǎn)商對(duì)GLP1 受體激動(dòng)劑和 DPP4 抑制 劑的長(zhǎng)期安全性進(jìn)一步展開(kāi)上市后調(diào)查。而在人類和猴子的甲狀腺 C 細(xì)胞中，由于 GLP1 受體長(zhǎng)期處于低水平表達(dá)狀態(tài)，連續(xù)20 個(gè)月給予猴子超過(guò)人體暴露水平 60 多倍的利拉魯肽不會(huì)出現(xiàn) C細(xì)胞增生。同時(shí)， FDA 還要求生產(chǎn)商根據(jù) FDA最新制定的降糖藥心血管安全性標(biāo)準(zhǔn)對(duì)利拉魯肽、沙格列汀和利拉利汀的心血管安全性做進(jìn)一步調(diào)查。沙格列汀劑量的 24％由尿排泄，為此，建議肌酐清除率＜ 50ml/min 的患者沙格列汀使用劑降至 。結(jié)果顯示，利拉利汀組患者 A1C 水平由 ％～ ％下降到 ％， FPG 由169mg/dl 下降到 158mg/dl， 2hPPG 下降了 49mg/dl，體重減輕了 ，低血糖發(fā)病率為 ％（血糖 ≤70mg/dl ），而安慰劑組患者 A1C 上升到 ％， FPG 從27 160mg/dl 增加到 180mg/dl， 2hPPG 增加了 18mg/dl，體重增加了 ，低血糖發(fā)病 率為 ％。不過(guò)，值得注意的是，這兩種藥物不能用于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的初始治療，還需聯(lián)合藥物。但在現(xiàn)實(shí)生活中，我國(guó)基層的糖尿病及其并發(fā)癥防治存在不少問(wèn)題，尤其是在胰島素治療方面，誤區(qū)更為突出。 二、胰島素使用過(guò)程中，糖尿病患者的教育管理和血糖監(jiān)測(cè)不能相應(yīng)到位 飲食和運(yùn)動(dòng)是糖尿病患者的基礎(chǔ)治療，對(duì)于肥胖的年輕 2 型糖尿病患者更是如此。胰島素治療的目的是控制好高血糖，又不發(fā)生低血糖。血糖監(jiān)測(cè)則是胰島素治療安全達(dá)標(biāo)的保障。具體使用哪一種或兩種藥物，需要結(jié)合患者體型、血糖升高的類型（空腹、餐后高血糖或兼而有之）、患者的飲食習(xí)慣及是否有糖尿病并發(fā)癥及其他病變或代謝異常綜合考慮。 31 六、胰島素治療中必須體現(xiàn)個(gè)體化的血糖達(dá)標(biāo)和胰島素劑量調(diào)整 對(duì)于胰島功能差、血糖波動(dòng)大、容易發(fā)生低血糖、并發(fā)癥多且嚴(yán)重以及糖尿病病程長(zhǎng)、預(yù)期壽命短的患者，胰島素治療的基本目標(biāo)是防止患者出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖并發(fā)癥和不發(fā)生低血糖，這些患者的血糖控制目標(biāo)可以適當(dāng)放寬，調(diào)整胰島素劑量的基礎(chǔ)是一天多次血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果。 結(jié)語(yǔ) 需要強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于接受胰島素治療的患者，必需加強(qiáng)綜合管理，如飲食的定時(shí)定量和運(yùn)動(dòng)的適度與有規(guī)律、加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)并能夠科學(xué)解讀、血糖的個(gè)體化達(dá)標(biāo)和糖尿病并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的綜合管理、胰島 素劑量的適當(dāng)調(diào)整和盡可能減輕胰島素抵抗及避免低血糖的措施、加強(qiáng)醫(yī)患溝通等。注射胰島素是糖尿病治療的重要手段，但目前還有許多患者對(duì)胰島素的認(rèn)識(shí)存在誤區(qū)，認(rèn)為 “ 打上胰島素會(huì)上癮 ” ，許多糖尿病患者對(duì)胰島素的抵觸，導(dǎo)致治療時(shí)機(jī)延誤。首先，胰島素治療能使病人的病情獲得最好的控制，使其糖、蛋白、脂肪、水鈉及酸堿代謝平衡維持正常，防止或延緩糖尿病急性和慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展 ，使病人維持良好的狀態(tài)，維持正常的生長(zhǎng)、生活與工作；另外，胰島素治療是一種最生理的療法，一39 種對(duì)肝、腎、胃腸影響最小的糖尿病治療方式，也就是說(shuō)它的副作用最小。認(rèn)為打了胰島素后就會(huì)依賴胰島素，就會(huì) “ 上癮 ” 的觀點(diǎn)更是毫無(wú)科學(xué)依據(jù)。若要知道是屬于哪一種情況，則需檢查血中的胰島素水平。 胰島素治療是實(shí)現(xiàn)良好血糖控制的重要手段之一，胰島素注射裝置和注射技術(shù)是胰島素治療的重要環(huán)節(jié)。對(duì)于如何規(guī)范胰島素注射，中國(guó)的醫(yī)生、護(hù)士和患者的認(rèn)知尚存在較多不足之處。不同注射部位之間的輪換： “ 每天同一時(shí)間注射同一部位，每天不同時(shí)間注射不同部位 ”