藥物制劑的穩(wěn)定性 藥劑學(xué)-預(yù)覽頁
【正文】 pH很低時 ， 主要是酸催化： lgk = lgkH+ ? pH pH較高時， 主要是堿催化： lgk = lgkOH + lgKw + pH lgk V型 pH速度圖 lgk S型 pH速度圖 ? 根據(jù)上述動力學(xué)方程可以得到反應(yīng)速度常數(shù)與 pH關(guān)系的圖形 ， 稱pH速度圖 。求出各種 pH溶液的速度常數(shù)(k)， 然后以 lgk對 pH作圖，就可求出最穩(wěn)定的 pH。 ? 為了研究藥物的降解，需查閱資料或通過實(shí)踐找出其最穩(wěn)定的 pH范圍，并調(diào)節(jié) pH。 ? pH調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。 ? 觀察藥物在緩沖溶液中的分解情況，確定該緩沖劑是否對藥物有廣義的酸堿催化作用。 ? 相反，若藥物離子與進(jìn)攻離子的電荷相反，如專屬堿對帶正電荷的藥物的催化，那么采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達(dá)到穩(wěn)定藥物制劑的目的。 （ 五 ） 表面活性劑的影響 ? 一些溶劑水解的藥物 ， 加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加 ， 這是因?yàn)楸砻婊钚詣┰谌芤褐行纬赡z束 （ 膠團(tuán) ） ， 形成一層所謂 “ 屏障 ” ， 阻止攻擊離子進(jìn)入膠束與藥物反應(yīng) 。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。 潤滑劑 pH 每小時產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù) 硬脂酸 滑石粉 硬脂酸鈣 硬脂酸鎂 （ 一 ） 溫度的影響 ? 一般來說 ， 溫度升高 ， 反應(yīng)速度加快 。 對熱特別敏感的藥物 ， 如某些抗生素 、 生產(chǎn)制品 ， 要根據(jù)藥物性質(zhì) ， 設(shè)計(jì)合適的劑型 ， 生產(chǎn)中采取特殊的工藝 ， 同時產(chǎn)品要低溫貯存 ，以保證產(chǎn)品質(zhì)量 。 ? 藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系 ， 如酚類和分子中有雙鍵的藥物 。 ? 除去氧氣是防止氧化的根本措施 。 焦亞硫酸鈉 （ 或亞硫酸氫鈉 ） 常用于弱酸性藥液 ， 亞酸酸鈉常用于偏堿性藥液 。 ? 要避免金屬離子的影響 ， 應(yīng)選用純度較高的原輔料 ， 操作過程中不要使用金屬器具 ， 同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸 、酒石酸 、 磷酸 、 二巰乙基甘氨酸等附加劑 ， 有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用 ， 效果更佳 。微量的水均能加速不穩(wěn)定藥物的分解。 （ 六 ） 包裝材料的影響 ? 包裝設(shè)計(jì)主要排除熱、光、水汽及空氣（氧）因素對儲藏藥物制劑的干擾，同時要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用； ? 包裝容器材料常使用玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。 ? 塑料是聚氯乙烯 、 聚苯乙烯 、 聚乙烯 、 聚丙烯 、 聚酯 、 聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱 。 ? 鑒于包裝材料與藥物制劑穩(wěn)定性關(guān)系較大 。 也有將維生素 C、 硫酸亞鐵制成微囊 ， 防止氧化 。 三 、 藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法 （ 二 ） 制成難溶性鹽 ? 一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。青霉素還可與 N, N雙芐乙二胺生成青霉素 G（ 長效西林），其溶解度進(jìn)一步減小（ 1:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。 ③ 特別是水分的存在 ， 對實(shí)驗(yàn)造成很大的困難 ， 因?yàn)樗謱Ψ€(wěn)定性影響很大 。 ? 結(jié)晶的外部形態(tài)稱為晶態(tài) (crystal habit)或稱晶癖和結(jié)晶習(xí)性。 ? 研究晶型的方法有差熱分析和差示掃描量熱法、 X線單晶結(jié)構(gòu)分析、X線粉末衍射、紅外光譜、核磁共振譜、熱顯微鏡、溶出速度法 等。 （ 四 ） 固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象 ? 固體藥物分解動力學(xué)中 ， 溫度對于反應(yīng)速度的影響 ， 一般仍可用Arrhenius方程來描述 。 將直接外推到室溫 ，也可求出室溫時的平衡常數(shù)及平衡濃度 ， 就能估計(jì)藥物在室溫時的分解限度 。 一、影響因素試驗(yàn)（原料藥） ? 影響因素試驗(yàn) （ 強(qiáng)化試驗(yàn) stress testing） 在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行 。 （ 一 ） 高溫試驗(yàn) ? 供試品開口置適宜的潔凈容器中， 60?C溫度下放置 10天，于第 10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。 ? 若吸濕增重 5%以上 ， 則在相對濕度 75%?5%條件下 ， 同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重 5%以下且其他條件符合要求 ， 則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn) 。 有條件時還應(yīng)采用紫外光照射（ 200whr/m2） 。 ? 原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn) ， 供試品要求三批 ， 按市售包裝 ， 在溫度 40?2?C， 相對濕度 75?5%的條件下放置六個月 。 ? 加速試驗(yàn) ， 建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱 （ 2060?C） ， 箱內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻 ， 若附加接點(diǎn)溫度計(jì)與繼電器裝置 ， 溫度可控制 ?1?C， 而且適合長期使用 。 ? 對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度 20?2%的條件（可用 CH3COOK. ， 25?C， 相對濕度 %）進(jìn)行試驗(yàn)。 每 3個月取樣一次 ， 分別于 0、 12個月 ， 按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測 。 如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小則取其平均值為有效期限 ， 若差別較大 ， 則取其最短的為有效期 ， 如果數(shù)據(jù)表明 ， 測定結(jié)果變化很小 ， 說明是很穩(wěn)定的藥品 ， 不作統(tǒng)計(jì)分析 。 ? 原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用包裝 、 應(yīng)裝模擬小桶 ， 但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致 。 膠 囊 性狀 、 內(nèi)容物色澤 、 含量 、 有關(guān)物質(zhì) 、 崩解時限或溶出度 、 水分 ， 軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀 。 眼 膏 性狀 、 含量 、 均勻性 、 粒度 、 有關(guān)物質(zhì) 。 乳 劑 性狀 、 含量 、 分層速度 、 有關(guān)物質(zhì) 。 計(jì)量吸氣霧劑 容器嚴(yán)密性 、 含量 、 有關(guān)物質(zhì) 、 每撳動一次的釋放劑量 ， 有效部位藥物沉積量 。 搽 劑 性狀 、 含量 、 有關(guān)物質(zhì) 。 ? ③ 測定含量和水分的樣品 ， 都要分別單次包裝 。 ? 還需注意賦形劑對藥物穩(wěn)定性的影響 。 ? 在藥廠生產(chǎn)中 ， 也要按實(shí)際處方中的主藥與賦形劑用量進(jìn)行配合實(shí)驗(yàn) ， 或制成成品后再在熱 、 光 、 濕汽等情況下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn) 。 ? 差熱分析是在程序控制溫度下 ， 測量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術(shù) 。 ? 頭孢環(huán)己烯胺 (C)(cephradine)欲制成粉針劑 ， 加入某些試劑使之成鹽而增加其溶解度 。 ? DTA還可用于測定藥物熱降解的動力學(xué)參數(shù) ， 如苯唑青霉素鈉用此法測得活化能為 /mol， 并求出反應(yīng)級數(shù) （ 一級 ） 及頻率因子 （ A=?1025/S） 。 E. (C+S) 溫差 ? DSC與 DTA的原理基本相似 。 用 DSC研究了苯唑青霉素鈉與一些常用賦形劑的配伍變化 ， 實(shí)驗(yàn)表明本品不能與硬脂酸和硬脂酸鎂配伍 ，玉米淀粉 、 滑石粉等可以與其配合使用 。
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