【正文】 那韋 利托那韋 沙奎那韋 其他 紅霉素 米非司酮 特非那定 2020/11/4 藥物相互作用 23 三、有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽 （ Organic AnionTransporting Polypeptide， OATP ） ? 一種非 Na＋ 依賴性的有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽 ? OATP底物廣泛：陽離子、中性分子、兩性分子及陰離子復(fù)合物。 ? OATPB ? 腦、肝臟、肺、腎、子宮、心臟和小腸發(fā)現(xiàn)了 OATPB的mRNA ? OATPB對底物選擇有嚴格的限制，主要轉(zhuǎn)運 3－硫酸雌酮和四溴酚酞磺酸鈉 ，最近研究表明 OATPB能攝取 普伐他丁 2020/11/4 藥物相互作用 25 ? OATPC ? OATPC即 OATP2， 是肝臟特有的轉(zhuǎn)運蛋白（ liver specific transporter1 ），底物非常廣泛：膽紅素及其葡萄糖醛酸、膽汁酸鹽、硫酸鹽結(jié)合物，甲狀腺激素、多肽、 普伐他丁、 羅蘇伐他汀 、 氨甲蝶呤 等，其中膽紅素及其葡萄糖醛酸化物是 OATPC的天然底物。 ? OATP8 ? OATP8同 OATPC有許多 相同之處 ：它們之間有 80％的氨基酸序列是相同的，都只分布在肝臟中，而且底物大都相同； 不同之處 ： OATP8不能轉(zhuǎn)運未結(jié)合膽紅素 ? OATP8是 OATP家族中唯一能夠轉(zhuǎn)運 地高辛 。 2020/11/4 藥物相互作用 29 OATP與藥物的分布： 肝臟轉(zhuǎn)運 ? OATP2: ? 羅蘇伐他汀 是 OATP2的底物， 環(huán)孢素 能顯著抑制肝臟 OATP2介導(dǎo)的羅蘇伐他汀再攝取過程 (IC50＝（ 177。吉非貝齊對 OATP2的抑制作用導(dǎo)致兩種藥物之間出現(xiàn)相互作用。其中底物比較廣泛的是 UGT1A1，既可以與直接膽紅素結(jié)合為結(jié)合膽紅素，也可以與眾多的外源物質(zhì)結(jié)合?？紤]到潛在的代謝產(chǎn)物的影響，體外實驗僅僅可以用于證實無某種藥物相互作用，如果體外實驗顯示有可能存在某種相互作用，則需進行充分的體內(nèi)實驗。 ? 西米替丁、 HIV蛋白酶抑制藥 (如利托那韋、沙奎那韋 )、酮康唑、伊曲康唑等咪唑類抗真菌藥物為CYP3A4的抑制劑，能升高 CCB類藥物的血藥濃度。 ? 維拉帕米和地爾硫卓可減少 茶堿 清除率；可抑制 辛伐他汀 、 洛伐他汀和阿托伐他汀 的代謝 。 ? 臨床應(yīng)注意 ACEI與保鉀利尿藥 （ 阿米洛利 、 安體舒通和氨苯蝶啶 ） 合用可能引起高鉀血癥 。與 洋地黃制劑 聯(lián)合用藥時注意防止出現(xiàn)低血鉀中毒。 ? α1腎上腺素受體阻滯藥和 氯氮平 、 嗎啡 、 氯丙嗪 合用能增加 體位性低血壓 的危險 。 ? 大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑 他克莫司和環(huán)孢素能損傷胰島 β細胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致葡萄糖的代謝異常。但是要 注意 大劑量的情況下，美托洛爾、阿替洛爾的選擇性也將消失。 ? 阿魏酸 通過抑制 OATP而抑制 那格列奈 的轉(zhuǎn)運吸收（ 吸收依賴腸道中 OATP1A1） 2020/11/4 藥物相互作用 46 ? 藥動學(xué)方面 –分布 ? 保泰松等 NSAIDs、 磺胺類 、 香豆素類 、 貝特類降血脂藥物血漿蛋白結(jié)合率高 ， 與 甲苯磺丁脲 （ 90%） 和 格列本脲 （ 95%） 等磺尿類藥物競爭蛋白結(jié)合 ， 增加降糖效果 ， 誘發(fā)低血糖 。 ? 西米替丁 是非選擇性 CYP酶抑制劑 ， 如果用西米替丁治療 雙胍類 藥物引起胃腸道不適癥狀 ， 能抑制降糖藥物的代謝 ， 引起低血糖 。CYP3A4酶誘導(dǎo)劑 利福平 、 苯妥英鈉 等可以加快代謝 。 ? 中藥甘草 、 黃芩 、 川貝母等有 糖皮質(zhì)激素樣作用 ， 可以升高血糖 ， 減弱降糖藥物的作用； ? 苦瓜 、 黃連素 能增強二甲雙胍的降糖作用； 2020/11/4 藥物相互作用 50 調(diào)血脂藥物相關(guān)的 DDI ? HMGCoA還原酶抑制劑 ? 辛伐他汀 、 洛伐他汀 和 阿托伐他汀 在體內(nèi)主要通過CYP3A4酶代謝； ? 氟伐他汀 為活性酸 ， 水溶性強 ， 代謝總量的 2/3通過CYP2C9代謝； 普伐他汀 為親水性酸性化合物 ， 在體內(nèi)基本不被代謝 。 ） mmol/L ) （ Simonson 2020） 。 ? 與 維拉帕米 合用可使 辛伐他汀 AUC增加約 4倍， Cmax 增加 5倍，使辛伐他汀 酸 AUC 和 Cmax均增加約 3～ 4倍 ? 與 維拉帕米 合用能使 阿托伐他汀 AUC 和 Cmax增加＞ 4倍，t1/2增加 60%。 Piorkowski（ 2020） 證實氯吡格雷活化需要 CYP3A4酶，而阿托伐他汀能競爭性抑制氯吡格雷的活化，導(dǎo)致其抗血小板功能降低。胺碘酮是 CYP3A4，CYP2C9和 CYP2D6的抑制劑，能抑制辛伐他汀經(jīng) CYP3A4的代謝。 20） %，而辛伐他汀 酸 濃度卻降低（ 33177。 2020/11/4 藥物相互作用 56 ? 苯氧酸類衍生物 (貝特類藥物 ) ? 吉非貝齊、非諾貝特是 氯貝丁酸 衍生物類藥，通常吸收良好 , 血漿蛋白結(jié)合率為 92%96%，藥物主要由肝臟CYP3A4代謝 ，多數(shù)經(jīng) 葡萄糖醛酸化 后經(jīng)腎臟排泄。 ? 布洛芬 等 NSAIDs與貝特類藥物競爭蛋白結(jié)合位點而升高貝特類藥物的血漿游離濃度，增加肝臟和肌肉毒性 ? 苯扎貝特主要經(jīng) 腎排泄 ，與環(huán)孢素等有腎毒性的藥物合用時應(yīng)注意腎毒性的增加 ? 丙磺舒能減少氯貝丁酯的腎清除，增強氯貝丁酯的藥理作用。 2020/11/4 藥物相互作用 59 ? 煙酸類藥物能擴張血管，增加皮下注射的 胰島素 的吸收速率，造成 瞬間低血糖 。司來吉蘭半衰期較長，臨床應(yīng)在停用本藥至少 14日后才可開始應(yīng)用 SSRI ? MAOI可增強通過 間接作用 發(fā)揮藥效的擬交感神經(jīng)藥（如 麻黃堿 通過促進單胺神經(jīng)遞質(zhì)的釋放發(fā)揮作用）的藥理作用，與直接作用的擬交感神經(jīng)藥如去甲腎上腺素（ COMT代謝 ）之間沒有明顯的相互作用 ? 大劑量 (每日 20mg以上 )服用 司來吉蘭 后進食含 酪胺 的食品 (如發(fā)酵食品及飲料、奶酪、咸魚、豆類及豌豆 )時，可誘發(fā) 高血壓危象 2020/11/4 藥物相互作用 62 ? 氟西汀 (fluoxetine)和舍曲林 ( sertraline) ? 氟西汀、舍曲林 都是 CYP2D6的抑制劑，其代謝物去甲氟西汀和去甲舍曲林是更強效的 CYP抑制劑；能降低 苯二氮卓類 藥物的清除率，增加其鎮(zhèn)靜催眠作用；也減少 普羅帕酮 的代謝； ? 氟西汀 和 去甲氟西汀 可抑制 CYP2C9催化的 苯妥英 羥化反應(yīng) ， 升高苯妥英的血藥濃度 ? 臨床劑量的氟西汀不影響特非那定的代謝 ， 但 去甲氟西汀 是 CYP3A4酶底物 ， 可競爭性抑制 特非那定 的代謝 ? 西米替丁、利托那韋、紅霉素 以及 葡萄柚汁 等 CYP3A4酶抑制劑與 舍曲林 合用，可抑制舍曲林的代謝，加重不良反應(yīng)。 2020/11/4 藥物相互作用 66 ?奈法唑酮 (nafazodone) ? 奈法唑酮對 CYP3A4酶有很強的抑制作用，與 辛伐他汀 間有明顯的藥物相互作用 ? 佐匹克隆 主要經(jīng) CYP3A4酶代謝，合用奈法唑酮后血藥濃度明顯升高，增強其鎮(zhèn)靜作用 ? 禁與 特非那定、阿司咪唑 和 西沙必利 合用 ? 能降低 大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制 藥如環(huán)孢素、他克莫司的代謝清除，升高其血藥濃度增強藥理作用 ? 可升高 地高辛 的血漿濃度，增加其藥理作用。 ? TCAs抗抑郁藥主要通過 CYP2D6代謝，文拉法辛是該酶的弱抑制藥，會彼此競爭性抑制代謝，增加兩者的毒性 ? 西咪替丁 、 茚地那韋、利托那韋 會減少對本藥的清除，增加其毒性 ? 苯巴比妥 增加文拉法辛的代謝 2020/11/4 藥物相互作用 68 ? 馬普替林和瑞波西汀 ? 馬普替林單一阻滯 NA再攝取的抗抑郁藥 ? 馬普替林不能與 MAOI聯(lián)用 ， MAOI停用至少 14天后才能開始使用馬普替林 .(USPDI) ? 馬普替林對心臟有奎尼丁樣作用，會導(dǎo)致 QT間期延長 ，應(yīng)避免和 西沙比利、阿司咪唑 及 特非那定 合用。 高血壓 。 停藥后 23天 ， 浮腫消失 。 這種藥物不良反應(yīng) ， 當(dāng)血中藥物濃度越高 ， 出現(xiàn)的危險性越高 。 Ca拮抗劑與伊曲康唑 2020/11/4 藥物相互作用 73 Ca拮抗劑與伊曲康唑 使用時注意事項 由于伊曲康唑的抑制作用從給藥后開始一直持續(xù) 24小時 ， 即使把服藥時間錯開也不能避免藥物間的相互作用 。 2020/11/4 藥物相互作用 74 Ca拮抗劑和利福平 病例 患者： 72歲 ， 女性 。 于是 ，又追加服用 α1受體阻斷劑 布那唑嗪 （ 從 3mg/日到 6mg/日遞增 ） ， 血壓下降并不十分理想 。 引起酶誘導(dǎo)后 ， 利福平自身的代謝也加快 ， 與由 CYP3A4誘導(dǎo)的藥物合并用藥的話 ， 后者的代謝促進效果會減弱 。 Ca拮抗劑 和利福平 2020/11/4 藥物相互作用 76 氨茶堿 和喹諾酮類抗生素 病例 ① ：氨茶堿和依諾沙星的聯(lián)合應(yīng)用 患者： 10名患者 。 經(jīng)過：因右大腿骨頸部骨折住院。給予氨茶堿 8天后，血中氨茶堿的濃度（次回用藥前 1小時的值）分別為 。 氨茶堿和喹諾酮類抗生素 2020/11/4 藥物相互作用 78 不良反應(yīng)的機制 1） 氨茶堿治療范圍較窄 ， 容易出現(xiàn)中毒 一般來講 ， 氨茶堿的治療濃度范圍在 1020μg/ml， 與支氣管擴張程度成正相關(guān) 。 氨茶堿和喹諾酮類抗生素 2020/11/4 藥物相互作用 79 不良反應(yīng)的機制 2）氟喹諾酮類藥物抑制氨茶堿的代謝，導(dǎo)致血藥濃度升高 大部分的氨茶堿（ 90%）在肝臟經(jīng)細胞色素 P450（ CYP）代謝，變?yōu)?1甲基化尿酸、 3甲基黃嘌呤和 1， 3二甲基尿酸從尿中排泄。 酒精中毒 ， 肝臟疾病 ， 前列腺癌 （ 施行睪丸摘除術(shù) ） ， 吸煙 。 3天后，又因惡心、嘔吐和錯亂入院，此后，出現(xiàn)痙攣。入院 24小時后，靜脈注射洋地黃。 經(jīng)過： 因膀胱癌和直腸癌住院 。 后出現(xiàn)震顫 、 不安 、 惡心 、 嘔吐等癥狀 。 停止服用雷尼替丁后恢復(fù) 。 另一方面 ， 同位 H2受體阻斷劑的雷尼替丁 、 法莫替丁等 ，因其沒有咪唑環(huán) ， 對 CYP基本沒有什么影響 ， 雷尼替丁盡管對 CYP的親和力只有西米替丁的 1/10， 但也有出現(xiàn)痙攣等中毒癥狀的病例報告 。 氨茶堿和 H2受體阻斷劑 2020/11/4 藥物相互作用 84 氨茶堿 氨茶堿是一種常用的支氣管擴張劑，有強心、利尿、擴張血管、支氣管的作用。 心率不齊 ， 高血壓 。血清肌酐濃度為 mg/dl。 2020/11/4 藥物相互作用 86 地高辛 地高辛 (digoxin)是臨床上治療心衰的首選藥物，由于其安全范圍窄，有效治療量難以掌握，藥動學(xué)和藥效學(xué)個體差異大，即使給予常規(guī)劑量也易導(dǎo)致藥物中毒，這就給臨床應(yīng)用地高辛造成一定困難，必須對其血藥濃度進行監(jiān)測。腸道內(nèi)滅活地高辛的細菌是 遲緩優(yōu)桿菌 ?？死顾匾蛞种?P糖蛋白參與的地高辛腎小管分泌 ， 減少了地高辛尿中排泄量 ， 導(dǎo)致血中地高辛濃度上升 。如果地高辛血中濃度上升時，應(yīng)停止用藥直至濃度下降到治療范圍以內(nèi)。經(jīng)查，血漿中地高辛濃度僅為每毫升 ，低于有效量（ ～ ／毫升）。 2020/11/4 藥物相互作用 91 拜糖平 阿卡波糖 , Acarbose Acarbose 為一種新型口服降糖藥。配合餐飲，治療胰島素依賴型或非依賴型糖尿病。如何處理拜糖平與地高辛的關(guān)系，一般認為，治療心力衰竭時若使用地高辛，應(yīng)不用或停用拜糖平，如必須同時使用時，應(yīng)在服用地高辛 6小時后再服用拜糖平。飲用 2杯葡萄柚汁后 ， 去鋤草 。在抗組胺有效劑量下，本品及其代謝產(chǎn)物均不易透過血腦屏障，故極少有中樞抑制作用。此后，發(fā)現(xiàn)另一些同類藥物也可以發(fā)生這種并發(fā)癥。大部分的特非那丁經(jīng)腸道吸收時，被存在于腸上皮細胞的 CYP3A4代謝。 特非那丁與葡萄柚汁 2020/11/4 藥物相互作用 99 葡萄柚汁 （ grapefruit juice） 對血中三唑侖濃度的影響 0 0 1 2 3 4 6 8 12 GFJ water Plasma triazolam concentration (ng/mL) Time after administration (hr) ** * * * p, ** p vs . water mean 17