【正文】 Pfizer 依諾肝素鈉 深度靜脈血栓 Aventis 醋酸亮丙瑞林 前列腺癌 Tap Holding 卡鉑 卵巢癌 BMS 6． 00 鹽酸安非他酮 抑郁癥 Glaxo Welle 乙型肝炎疫苗 乙型肝炎 SmithKline eecham 奧立司他 肥胖癥 Roche 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 12 2020 辛伐他汀 高血脂癥 Merke 鹽酸帕羅西汀 抑郁癥 SmithKline Beecham 鹽酸舍曲林 抑郁癥 Pfizer 蘭索拉唑 潰瘍 Tap Holding 19 普伐他汀 高血脂 BMS 阿齊霉素 細菌感染 Pfizer 拉米夫定 病毒感染 Glaxo Welle 面對這樣的機會，我國醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)該提前跟蹤研究，對仿創(chuàng)結(jié)合的工藝、設(shè)備、標準擬訂、報批規(guī)則等早做準備，甚至連該產(chǎn)品的原有銷售渠道都提前掌握。 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 13 3. 第三章 產(chǎn)品方案和生產(chǎn)規(guī)模 產(chǎn)品方案的選擇 本項目附加值高、科技含量大，市場前景廣闊。 產(chǎn)品和副產(chǎn)品的品種、規(guī)格和質(zhì)量指標 產(chǎn)品技術(shù)質(zhì)量指標 本項目產(chǎn)品本著國內(nèi)領(lǐng)先、國際先進的原則，立足于高起點、高競爭力，以實現(xiàn)替代進口產(chǎn)品、參與國際市場競爭。 醫(yī)藥中間體 POTA：外觀為白色結(jié)晶性粉末，熔點 116℃， HPLC含量 (面積自動積分 )大于 ％ 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 15 4. 第四章 工藝技術(shù)方 案 工藝技術(shù)方案的選 工藝路線的選擇 此次設(shè)計的原料藥及中間體均是專利保護到期的品種，國內(nèi)的工藝技術(shù)尚不完善，本項目所用的工藝技術(shù)由 投資方 通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓獲得 ，工藝部分僅做簡單闡述，不再深入研究分析。 HCl＋ NaOH C17H19ClN2S＋ NaCl＋ H2o 醫(yī)藥中間體 舒必利（ SP） 英文名 ： Sulpiride Tablets 化學(xué)名： N— [甲基 — (1— 乙基 — 2— 吡咯烷基 )]— 2 甲氧基 — 5(氨基磺?；?)— 苯甲酰胺 化學(xué)式： C15H23N3O4S；分子量： ；物理性質(zhì)：外觀為白色晶體，熔點 177～ 180℃，微溶于乙醇或丙酮，不溶于氯仿和水。 反應(yīng)機理： 加氫反應(yīng) C14H10O2＋ H2 C14H12O2 工藝流程和消耗定額 工藝流程說明 氯丙嗪 原料鹽酸 氯丙嗪 與燒堿溶液反應(yīng)除去鹽酸，生成粗品氯丙嗪。 舒必利（ SP） 2— 甲氧基 5氨磺酰苯甲酸甲酯（簡稱氨磺酯）與 N— 乙基 2甲氨基毗咯烷 (簡稱毗咯烷 )在丙三醇 (簡稱甘油 )中進行縮合反應(yīng)得到 SP 和甲醇，反應(yīng)物中加入純化水，低溫 冷卻結(jié)晶，離心過濾得到粗 SP 濕品，粗 SP 濕品送干燥機干燥脫去水分及部分低沸點有機物。再滴加入 30％ KOH 反應(yīng)除去鹽酸，冷卻結(jié)晶，離心過濾，母液去甲醇回收。溶液經(jīng)加熱蒸餾后冷卻結(jié)晶過濾，母液去異丙醇回收，晶體烘干后得成品，包裝入庫。 對于全廠工藝生產(chǎn)中的關(guān)鍵參數(shù)設(shè)置自動控制回路，標準玻璃線反應(yīng)器的溫度調(diào)節(jié) ,因該溫度控制要求高 ,對象的時間常數(shù)大 ,故本設(shè)計對合成反應(yīng)罐的溫度調(diào)節(jié)、結(jié)晶釜的溫度調(diào)節(jié)采用 串級調(diào)節(jié) ,主控參數(shù)選擇反應(yīng)釜內(nèi)的溫度，副控參數(shù)選擇其夾套溫度。 GMP 車間潔凈區(qū)的調(diào)節(jié)閥均安裝在技術(shù)夾層內(nèi)，以確保環(huán)境的 (1) 有機合成車間控制室集中測量的溫度參數(shù)采用國際統(tǒng)一標準的隔爆型鉑熱電阻，直接送至現(xiàn)場控制站，就地檢測的溫度儀表選用液體壓力 式溫度計，檢測元件配有與工藝管道材質(zhì)一致的保護套管。 (3) 需控制室集中顯示的蒸汽流量選用節(jié)流裝置配以差壓變送器， (4) 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 22 就地檢測的儀表選用磁性浮子液位計 ,蒸發(fā)液槽的液位選用帶限位開關(guān)的磁性 浮子液位計與蒸發(fā)液下泵聯(lián)鎖。 (6) 采用常規(guī)模擬儀表的車間，選用框架式儀表盤，現(xiàn)場需要就地觀 儀表用電源由電氣專業(yè)提供 交流 : 220V177。 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 23 波形失真率：小于 5% 。含塵量應(yīng)小于 1mg/m3。 （ 3） 先進性：對于關(guān)系產(chǎn)品質(zhì)量的質(zhì)檢設(shè)備，擬采用進口設(shè)備。 本項目生產(chǎn)所需的丙酮、鹽酸氯丙嗪、抗壞血酸（維Ｃ）、甲醇、吡咯烷、氨磺酯、甘油、氫氧化鉀、 KOH（固）、 31%鹽酸、氫氣、 OBBA、異丙醇、 5%鈀碳等原輔材料，省內(nèi)及其周邊地區(qū)生產(chǎn)廠家較多，生產(chǎn)量充足，供應(yīng)暢通。），長江淮河之間、巢湖之濱，通過南淝河通江達海， 具有承東啟西、接連中原、貫通南北的重要區(qū)位優(yōu)勢。離市區(qū) 9 公里，距駱崗機場 公里，交通十分便利。土壤耕作層較深， PH 值在 之間，屬中性微酸；有機質(zhì)含量 %；全氨含量 %，速效磷含量 34PPM，速效鉀含量 92～144PPM 項目用地具體地質(zhì)水文資料待項目開工后，進行詳細地質(zhì)勘探后確定。 社會經(jīng)濟條件 合肥是一座有 2020 多年歷史的古城，素以“三國故地、包拯家鄉(xiāng)”而聞名海內(nèi)外。 2020 年末，全市總?cè)丝? 萬人，其中市區(qū)人口 萬人。在發(fā)展經(jīng)濟上主要是實施“三步走”戰(zhàn)略，即到 2020 年生產(chǎn)總值達到 1,000 億元，2020 年實現(xiàn) GDP 總量比 2020 年翻兩番、人 均 GDP 達到 3,000 美元，到 2020 年實現(xiàn)生產(chǎn)總值翻三番。 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 31 “十一五 ”期間，開發(fā)區(qū)將堅持 “大項目立區(qū)，高新技術(shù)強區(qū)，優(yōu)化環(huán)境興區(qū) ”的方針， 2020 年一次性通過了 ISO9001 國際質(zhì)量體系認證和 ISO14001 國際環(huán)境體系認證，努力把開發(fā)區(qū)打造成 “投資環(huán)境最佳，創(chuàng)業(yè)環(huán)境最佳，人居環(huán)境最佳 ”的新城區(qū)。目前園 區(qū)企業(yè)總投資可達 15846 萬元，已完成固定資產(chǎn)投資 4352 萬元，技工貿(mào)收入累計達 74194 萬元，實現(xiàn)利稅 1100 萬元，出口創(chuàng)匯 萬美元 ， 民營科技經(jīng)濟園正逐漸成為合肥經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)中重要的經(jīng)濟增長點 。為保障項目單位千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 32 建設(shè)和生產(chǎn)，二園建設(shè)將主要以“三通一平”為重心，抓住有利天氣，分階段實施道路、綠化、路燈、水電、圍墻等相關(guān)配套工程 。南北向的省級干道 206 線穿區(qū)而過。 港口： 開發(fā)區(qū)離全國五大淡水湖之一的巢湖僅 6 公里。為滿足廠內(nèi)消防用水要求，廠內(nèi)自備消防蓄水池，以確保消防應(yīng)急用水量足夠。 供電條件 開發(fā)區(qū) 內(nèi)已建成 500KV、 220KV 變電站各一座， 110KV 變電站四座。 廠址方案 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 34 本技改項目按下列原則選 擇廠址： （ 1）交通運輸、水、電、通信等基礎(chǔ)設(shè)施完善； （ 2）符合合肥經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)總體規(guī)劃布局； （ 3）非居民密集居住區(qū)； （ 4）為今后的發(fā)展擴建留有余地。 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 35 7. 第七章 公用工程和輔助設(shè)施方案 總圖運輸 概況 本 技改項目廠址選在 合肥經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)民營科技園 湯口路北側(cè) ， 占地 30 畝。南北向的省級干道 206 線穿區(qū)而過。 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 36 d、廠區(qū)整體規(guī)劃實行人流和貨流分離的原則，使人流和貨流互不干擾，合理通暢。 廠區(qū) 東南 部區(qū)域為廠前區(qū)，布置了 綜合 樓，包括了廠的 行政辦公區(qū)和 廠質(zhì)檢 中心。 廠區(qū)物流路南部布置為輔助生產(chǎn)區(qū) 及危險品存儲區(qū)域 ，如 原料倉庫和液體罐區(qū)、地下庫和生產(chǎn)輔助用房 等。 交通運輸 本項目產(chǎn)品原料的運輸主要依靠汽車運輸，廠區(qū)內(nèi)道路環(huán)通，完全 能滿足生產(chǎn)和運輸要求，運輸能力由廠里原有和社會力量共同來解決。 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 39 (a)合成車間 (b)GMP 車間 (c)鍋 爐 補水 24m3/天 (d)循環(huán)水補水 96m3/天 (e)動力站 (f)生 活 用 水 24m3/天 (g)制 水 (水平衡見下圖 ) 單位： m3/h 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 40 制水站 (1) 純化水平均用水量：有機合成車間 ， GMP 車間，水質(zhì)指標須滿足中國藥典 2020 版相關(guān)要求。一級反滲透十混床在提高出水電導(dǎo)率方面有非常好的效果，這種工藝特別適合制藥用水的綜合性使用。結(jié) 合上述各個方面的因素，本項目擬采用一級反滲透十混床的制備工 藝。水源能滿足本項目消防用水要求。在供水管網(wǎng)上按規(guī)范要求布置一定數(shù)量的室外消火栓，在各建筑物內(nèi)部內(nèi)設(shè)置室內(nèi)消火栓，其間距和數(shù)量均滿足相關(guān)規(guī)范要求。 排水系統(tǒng)設(shè)計 （ 1）生活污水排放系統(tǒng) 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 42 生活污水經(jīng)化糞池集中處置后排入污水排放系統(tǒng)，同時考慮部分回用作為廠區(qū)綠化用水。 供電及電信 本項目包括工藝生產(chǎn)裝置、輔助、鍋爐房等，每小時耗電 125 千瓦178。本公司目前擁有一臺自備 400KVA 變壓器， 負荷率 75%。 車間配電線路選型及 敷設(shè)方式 低壓用電設(shè)備 380/220V 50HZ 三相五線制中性點接地系統(tǒng)。照明線采用 VV1 型電纜穿鋼管埋地敷 設(shè)。建筑物內(nèi)的主要金屬物就近與防千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 44 直擊雷接地裝置或電氣設(shè)備的保護接地裝置相連 ,以防靜電感應(yīng)。 工廠外管網(wǎng) 外管網(wǎng)內(nèi)容包括工藝物料外管和供熱蒸汽外管。 （ 4 貯運設(shè)施 貯運設(shè)施 內(nèi)容 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 45 本項目新建倉庫 1184m 地下 庫 。 包裝材料：全貯存在倉庫的包材庫內(nèi)，根據(jù)生產(chǎn)要求進出包裝材料。固體貯運過程中的產(chǎn)塵點，工藝過程采用加強通風(fēng)、除塵等措施。 (2) 設(shè)計依據(jù)： 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 46 工藝專業(yè)提出的設(shè)計條件。 (3) 室內(nèi)設(shè)計參數(shù)： 潔凈區(qū)的溫濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)，無特殊要求時 室內(nèi)設(shè)計參數(shù)如下： 生產(chǎn)潔凈區(qū)： 室內(nèi)溫度：夏季 t=20～ 26℃ 冬季 t=18～ 24 相對濕度：Φ 45～ 65% 舒適性空調(diào)區(qū)：室內(nèi)溫度： t=18～ 28 (4) 潔凈區(qū)系統(tǒng)劃分及送風(fēng)量： 按工藝生產(chǎn)要求， GMP 車間潔凈區(qū)劃分為三個系統(tǒng)，科研質(zhì)檢樓潔凈區(qū)為一個系統(tǒng)。在潔凈區(qū)內(nèi)合理布置回風(fēng)立管，其下部設(shè)置帶過濾網(wǎng)回風(fēng)口， 回風(fēng)至凈化空調(diào)機組，如此循環(huán)運作，潔凈區(qū)內(nèi)氣流組織為上送側(cè)下 回組織方 式。 (7) 舒適性空調(diào)設(shè)計。 通風(fēng)除塵設(shè)計 車間內(nèi)以自然通風(fēng)為主，輔之 以機械通風(fēng)。 防爆區(qū)通風(fēng)除塵均選用防爆設(shè)備。 空壓站 根據(jù)工藝、儀表、暖通等相關(guān) 專業(yè)所提條件，空壓站選用活塞式無油潤滑壓縮機 2 臺，排氣量 （按吸入狀態(tài)），一開一備。電修設(shè)計規(guī)模為小修、大、中修依托設(shè)備制造廠家。儀表修理負責過程控制用上位計算機的維修，管理用計算機由其他部門負責 ,維 中央化驗室 中化室設(shè)置的目的和任務(wù) (1) 中央化驗室設(shè)置的目的 為了確保 GMP 的實施，同時也為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，管理上要求建 立完整的與質(zhì)量檢驗相適應(yīng)的質(zhì)量檢測設(shè)施，負責全廠的原輔料、 包裝材料、半成品、成品的質(zhì)量管理與檢驗工作。協(xié)助品質(zhì)部建 立產(chǎn)品質(zhì)量檔案。 中化室的面積、組成及布置 中央化驗室設(shè)置在科研樓第四層內(nèi)，面積約為 600m2，它主要分為五個功能區(qū)：化學(xué)測定區(qū)、輔助區(qū)、辦公資料區(qū)、精密儀器區(qū)、潔凈度化驗區(qū)。 根 據(jù)《建筑抗震設(shè)計規(guī)范》 GB500112020 合肥 市屬抗震設(shè)防烈度 7 度，設(shè)計基本地震加速度值為 。交通較發(fā)達，輸運條件良好。盡可能利用廠 建筑設(shè)計 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 52 認真貫徹適用、經(jīng)濟，在可能條件下注意美觀的方針，在滿足生產(chǎn)要求和方便使用的前提下，努力降低工程造價，并盡可能地滿足建筑藝術(shù)和城市建設(shè)的要求。對于所有建筑內(nèi)部裝修均應(yīng)執(zhí)行《建筑內(nèi)部裝修設(shè)計防火規(guī)范》 (GB5002295)的規(guī)定，選擇裝修材料應(yīng)達到防火要求。 千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司新建醫(yī)藥中間體項目 53 (2) 結(jié)構(gòu)選型 根據(jù)工藝生產(chǎn)需要并結(jié)合我國國情，生產(chǎn)裝置采用鋼筋混凝土框 架結(jié)構(gòu)、混合結(jié)構(gòu)，鋼結(jié)構(gòu)等結(jié)構(gòu)