【正文】 標(biāo)的儀器。 5.32 如果有認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)，校驗(yàn)中使用基于認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)。,第一百二十五頁，共二百四十四頁。i)要定期清洗以防止污染物（如降解物）堆積和帶入產(chǎn)品或微生物超標(biāo)。,5.24 當(dāng)設(shè)備(sh232。jiān)； ? 規(guī)定設(shè)備清洗與投入使用下一個新工藝步驟之間的最長時間（通常稱“清潔狀態(tài)有效期”）。 5.21 在清潔驗(yàn)證的基礎(chǔ)上制定產(chǎn)品生產(chǎn)設(shè)備書面的清潔程序。如果使用敞開式設(shè)備或設(shè)備被敞開時要采取適當(dāng)措施減少污染。任何設(shè)備運(yùn)行中要使用的物品（如潤滑油，加熱液體或冷液）不得與產(chǎn)品接觸。 5.12 生產(chǎn)設(shè)備只能在限定的操作范圍內(nèi)使用。,5. 工藝設(shè)備 5.1 設(shè)計(jì)和構(gòu)造 5.10 產(chǎn)品生產(chǎn)中使用的設(shè)備應(yīng)設(shè)計(jì)合理(h233。 4.71 應(yīng)建立書面程序明確衛(wèi)生責(zé)任并陳述清潔建筑和設(shè)施的清潔方案和使用的方法、設(shè)備及材料。廢料的包裝容器和管道要明確標(biāo)示。 4.41 制定和采取有效措施防止一個專用區(qū)域到另一個專用區(qū)域之間的人員、物料等的交叉污染。,4.4 隔離區(qū)域 4.40 高生物活性、敏感劑（包括但不僅限于(xi224。應(yīng)具備適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和持續(xù)監(jiān)控程序保證水處理系統(tǒng)運(yùn)行正常。 4.32 當(dāng)公司生產(chǎn)注射級活性原料藥時，其水系統(tǒng)應(yīng)符合“化學(xué)合成用純水”的要求。,4.3 水 4.30 應(yīng)證明產(chǎn)品生產(chǎn)用水符合其使用要求。 4.24 地溝大小(d224。,第一百一十四頁，共二百四十四頁。包括適合其生產(chǎn)的用于控制空氣壓力、微生物（如果適用）、粉塵、濕度和溫度的設(shè)備。ng)，并適當(dāng)監(jiān)控確保符合標(biāo)準(zhǔn)，并在超標(biāo)情況下采取相應(yīng)的措施。 4.15 化驗(yàn)室/操作與生產(chǎn)區(qū)隔離。,4.13 以下生產(chǎn)活動（包括但不限于）應(yīng)有規(guī)定的區(qū)域和其它控制系統(tǒng)： * 購進(jìn)原料的接收、鑒別、取樣和待檢、待存放或拒收 * 產(chǎn)品釋放和拒收之前待檢（有待檢程序(ch233。n)。 3.32 臨時工同樣應(yīng)具備全職員工的條件。,第一百零九頁，共二百四十四頁。為了防止產(chǎn)品不受污染(wūrǎn)，必要時著防護(hù)服，如工帽、面具、手套及胳膊護(hù)套等。 3.2 人員衛(wèi)生 3.20 員工應(yīng)具有良好的衛(wèi)生和健康習(xí)慣。,第一百零七頁，共二百四十四頁。)、收回、行業(yè)警告和生物制劑錯失及事故報(bào)告 * 回顧所有投訴 * 回顧整改措施的適用性以及完成情況,第一百零六頁，共二百四十四頁。完成并落實(shí)整改措施。,* 確保有生產(chǎn)車間、設(shè)備及儀器的預(yù)防和維修程序并保存記錄 * 確保驗(yàn)證計(jì)劃、草案(cǎo 224。,2.23 質(zhì)量控制（QC）的責(zé)任（包含但不限于）： * 對原料/中間體/中控樣品/成品做物理、化學(xué)和微生物檢驗(yàn)，檢測環(huán)境并保存記錄 * 確保所有人員得到適當(dāng)培訓(xùn)，并且(b236。bǎo)有關(guān)質(zhì)量問題的投訴得到及時調(diào)查和處理 * 管理投訴處理系統(tǒng) 確保使用有效的系統(tǒng)對關(guān)鍵設(shè)備和工具進(jìn)行維護(hù)和效驗(yàn) 確保一切按規(guī)定的程序運(yùn)作 負(fù)責(zé)產(chǎn)品的收回/退回,第一百頁，共二百四十四頁。,2.22 質(zhì)量保證（QA）的責(zé)任（包括但不限于）： 制定、執(zhí)行和維持質(zhì)量體系 確保在任何情況下或任何時候檢查或?qū)徲?jì)達(dá)標(biāo) 處理所有成品 建立原料、中間體、包裝(bāozhuāng)及標(biāo)簽的批準(zhǔn)和否決制度 審查關(guān)鍵工藝步驟的生產(chǎn)記錄 保證對不合格品進(jìn)行調(diào)查、處理并記錄 批準(zhǔn)所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),第九十八頁，共二百四十四頁。 2.16 應(yīng)指定質(zhì)量部專人負(fù)責(zé)釋放成品。nt237。,第九十五頁，共二百四十四頁。,質(zhì)量管理 2.1 原則 2.10 每一個生產(chǎn)廠商必須建立、有文件證明并執(zhí)行有效的質(zhì)量管理體系。y242。tā)術(shù)語見附錄Ⅰ。,第九十二頁，共二百四十四頁。,第九十一頁，共二百四十四頁。ng)的， 現(xiàn)在一般要求23人，其中有1人懂漢語。 檢查依據(jù)ICHQ7A。,藥品國際注冊的現(xiàn)場檢查 一 現(xiàn)場檢查的程序 目的：按照(224。ngguī)化驗(yàn)：IIC.1.1） 3.2.S.4.1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)＆常規(guī)化驗(yàn)：IIC.1.1）…質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表格 3.2.S.4.2.分析方法（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)＆常規(guī)化驗(yàn)：IIC.1.1）,第八十六頁，共二百四十四頁。,3.2.S.3.定性 3.2.S.3.1.結(jié)構(gòu)(ji233。,第八十三頁，共二百四十四頁。xiǎo)或規(guī)模。,第八十頁，共二百四十四頁。)后蛋白質(zhì)修飾和相對分子量。ng)名… ； 化學(xué)文摘號（CAS）：…,第七十八頁，共二百四十四頁。xu233。如果變更是主要(zhǔy224。,二、資料更新 DMF的所有人必須在每年提供更新。ch233。xu233。,保密部分(closed part) 一、資料內(nèi)容(n232。 更新穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變更表）。,二、資料更新 DMF的持有人必須在每年提供更新。)測試（包括命名、總未知,單個未知和未知總雜質(zhì)的限度） 物理性質(zhì) 化學(xué)性質(zhì) 生物學(xué)特性,第六十六頁，共二百四十四頁。ng f232。 所有的變更依照對藥品質(zhì)量、安全或有效性 的影響劃分為小變更或重大變更并在所附清 單中規(guī)定。 生產(chǎn)商也必須報(bào)告行政（管理）變更，如公司名稱、地址變更或不影響藥品質(zhì)量的技術(shù)變更（分析方法變更……）。o)給歐洲藥典秘書處，證明將會被宣告無效。,歐洲藥典專論適用性證明的修改 根據(jù)修改是由生產(chǎn)商還是秘書處發(fā)起的有幾種不同的情況。,9).雜質(zhì)的潛在毒性 申請人提供的資料，如果有關(guān)，應(yīng)包括通過參照講義或存在的數(shù)據(jù)來判斷(p224。只有專論中允 許的輔料或添加劑才能使用。,7).輔料，添加劑 如果生產(chǎn)商生產(chǎn)的兩種藥物包括(bāoku242。ng)中與提及無菌化驗(yàn)必須相符合。證明中應(yīng)包括一個小標(biāo)題說明晶型的化驗(yàn)和含量。在其它情況下生產(chǎn)商可能想各個級別提交單獨(dú)的文件以得到各級別的單獨(dú)證明，在此后一種情況下應(yīng)在每份文件中注明級別，這在證明中小標(biāo)題下將包括描述和相關(guān)的附加化驗(yàn)。任何情況下不同的質(zhì)量應(yīng)符合專論中規(guī)定的總的質(zhì)量標(biāo)注。,5).技術(shù)特性： 如果生產(chǎn)超過一個物理特性等級的產(chǎn)品，生產(chǎn)商可能希望根據(jù)是否需要申請單獨(dú)的證明而提交一份或幾份文件。如果文件中描述有不同的生產(chǎn)方法和或代用方法，應(yīng)提供每種方法生產(chǎn)的批號分析結(jié)果。,第五十五頁，共二百四十四頁。 毒性溶劑（一級和二級）要一直使用專用化驗(yàn)方法控制，例如歐洲藥典通用方法中所述方法。所有可能鑒定的超過0.1％的雜質(zhì)并且如果與藥典專論中所描述的不一樣，應(yīng)描述它們潛在毒性。,第五十三頁，共二百四十四頁。 2).雜質(zhì)： 應(yīng)研究可能(kěn233。o)的質(zhì)量的分析控制描述。,第五十一頁，共二百四十四頁。,第五十頁，共二百四十四頁。,第四十九頁，共二百四十四頁。,2). 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)化驗(yàn) 如果使用歐洲藥典專論描述之外的純度化驗(yàn)方法，必須作相對歐洲藥典方法的驗(yàn)證。ng)生產(chǎn)路線）產(chǎn)品在哪些國家使用并且用于哪些藥品中。 生產(chǎn)廠家和生產(chǎn)場所的完整名稱和地址(d236。 * 分別告知消費(fèi)者此經(jīng)核準(zhǔn)的變更。)變更主題(頁碼和摘要描述(mi225。,第四十五頁，共二百四十四頁。l249。 J部分:投訴文件 簡要說明關(guān)于“投訴文件”的處理承諾（提交和歸檔）。,I部分:留樣 簡要說明每批產(chǎn)品留樣。,H.3.強(qiáng)制性降解研究:分析方法驗(yàn)證 必需補(bǔ)足的上面描述的研究,同樣必須確定選定的分析方法用于評價物質(zhì)的穩(wěn)定性是科學(xué)的。 fen):穩(wěn)定研究 H.1.加速穩(wěn)定研究 在文檔中最少應(yīng)有三批的二年的貨架壽命，滿意的驗(yàn)證數(shù)據(jù) (在長期的存放場所數(shù)據(jù))。方法必須被確認(rèn)。 G.8.最終產(chǎn)品:測試方法 描述詳細(xì)測試方法遵循最終產(chǎn)品的分析。 G.4.包裝材料:測試方法 G.5.過程控制:規(guī)格 分別列表所有的過程控制和規(guī)格，除了被分離的中間體的規(guī)格之外。i)。,G部分:質(zhì)量控制 G.1.原材料:代碼,供應(yīng)商和規(guī)格 包含所有原材料及其代碼和經(jīng)核準(zhǔn)的供應(yīng)商。,F.3.產(chǎn)品流程圖 化學(xué)流程 工藝流程圖 F.3.產(chǎn)品工藝描述 批反應(yīng)式 工藝描述 干燥和抽樣 過篩和磨粉 混合(h249。,F部分:產(chǎn)品(藥物)的名稱 F.1.藥品描述 化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式 F.2.結(jié)構(gòu)說明(shuōm237。 E.2.原材料批編號系統(tǒng) 描述原材料的批編號系統(tǒng)。ih249。 D.2. 倉儲設(shè)備描述 包含區(qū)域和任何特殊構(gòu)造。o sh249。代理人的責(zé)任必須明確 (銷售/調(diào)整或獨(dú)家調(diào)整)。 拷貝將被U.S.代理人和廠商持有。如果需要較大的紙,例如平面圖,綜合用圖或批記錄,裝訂時這些頁必須被折成 8.5“ x 11 “大小。,藥品國際注冊資料的編寫 一 FDA注冊資料的編寫 1 概述： 根據(jù)美國聯(lián)邦管理法規(guī)定，藥品進(jìn)入美國須向美國 FDA申請注冊并遞交相關(guān)文件，化學(xué)原料藥按要求提 交一份(yī f232。)是只提出對原料藥的要求，因此EDQM 從事的COS認(rèn)證可以看作是對原料藥的認(rèn)證 對于那些未能載入歐洲藥典的生物制品和高 科技新產(chǎn)品，由位于倫敦的歐洲藥品審評委 員會（EMEA）負(fù)責(zé)審評，一旦被其采納，則 該藥物可以在歐洲通行而無須到各個國家分 別接受審批。COS證書的重要性在于，它是外埠藥品進(jìn)入歐洲銷售的惟一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)憑證，并且在32個歐洲國家通行無阻。,第二十七頁，共二百四十四頁。,第二十六頁，共二百四十四頁。,原料藥，通過FDA批準(zhǔn)有兩個階段，第一階段是DMF或VMF文件的登記，獲得一個登記號，要求遞交的DMF文件對所申請藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的全過程以及藥品質(zhì)量本身做一個詳盡的描述。,7). FDA審核批準(zhǔn)后將審核結(jié)果通知生產(chǎn)廠家并將廠家基本信息和通過的廠家品種輸入(shūr249。ngx249。,第二十三頁，共二百四十四頁。n)的銷售情況，對市場發(fā)展趨勢與方向做出正確的判斷和預(yù)測，分析選擇好申請注冊的品種。現(xiàn)在FDA主要依據(jù)Q7A對藥品注冊和監(jiān)督進(jìn)行管理。,藥品國際注冊程序(ch233。)國家進(jìn)行注冊(zh249。歐洲藥典中即收載(shōu zǎi)有人用藥，也收載(shōu zǎi)有獸用藥。,第十八頁，共二百四十四頁。bǎo)食品安全、有益、衛(wèi)生和標(biāo)識適當(dāng)；人用藥和獸用藥的安全有效；人用器具的安全性和有效性有合理保障；化妝品安全并標(biāo)示適當(dāng)以及以公眾健康和安全免受電子產(chǎn)品輻射來保護(hù)公眾健康。ng)的消費(fèi)者保護(hù)機(jī)構(gòu)之一。 在歐洲其它國家(gu243。n)依照FOIA和ZICFR Partzo編寫的內(nèi)容。即COS的申請不需要事先找到歐洲代理商，而EDMF的申請就必須事先找到使用該原料藥的歐洲代理商。j236。 COS證書在歐洲藥典委員會的32個成員國內(nèi)得到承認(rèn)，它與歐洲藥物管理擋案（EDMF，European Drug Master File）在程序和作用上相類似(l232。nx237。c232。j236。通常叫EDMF注冊。 2). 歐洲(ōu zhōu)藥典委員會注冊：即在歐洲(ōu zhōu)藥典委員會的32個成員國內(nèi)注冊，通稱申請COS，即歐洲(ōu zhōu)藥典適應(yīng)性證書，Certrificate Of Snitability 的縮寫。opǐn)國際注冊的定義 藥品國際注冊：是指藥品出口到國外時必須獲得進(jìn)口國的許可，即獲得許可證，按照進(jìn)口國對進(jìn)口藥品注冊登記管理辦法編制相關(guān)文件，提出申請，遞交資料，獲得許可證的過程。比如，2001年美國9.11事件之后，需大量的環(huán)丙沙星，我國有最大的生產(chǎn)能力，卻沒有獲得美國FDA的批準(zhǔn)。在每年近100億美元的美國藥品制劑的銷售額中，所用原料的70%從外國進(jìn)口，其中印度和中國是主要的來源國。由于FDA在世界(sh236。)，經(jīng)審查(shěnch225。)注冊簡介,王淑仙 研究員 中國醫(yī)學(xué)(yīxu233。j236。 中國：《中華人民共和國藥品管理法》第五章,第三十九條規(guī)定，進(jìn)口藥品，需經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門組織審查(shěnch225。,美國：藥品進(jìn)口美國，必須由FDA批準(zhǔn)。 我國是最大的原料藥生產(chǎn)國，而美國則是最大的原料藥進(jìn)口國。,在藥品生市場日趨國際化的今天，企業(yè)產(chǎn)品獲得美國FDA的批準(zhǔn)已是大勢所趨。,基本概念 一 藥品(y224。,二 藥品國際注冊的分類 按區(qū)域劃分 1). 美國注冊：在美國聯(lián)邦藥品、食品、化妝品管理局注冊，簡稱FDA注冊。u)到那個國家或者是注冊的產(chǎn)品沒有收載到歐洲藥典是只收載到某個國家的藥典里。,4). 在世界上其它國家注冊，根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品出口的需要，如果進(jìn)口國要求注冊的就必須按照進(jìn)口國的要求編制注冊資料進(jìn)行注冊，如日本國注冊，俄羅斯注冊，印度注冊等，現(xiàn)在一般在FDA和歐洲藥典委員會以及歐洲部分國家注冊的較多，而在其它國家和地區(qū)注冊的較少，國際(gu243。,按注冊(zh249。 到目前為止與國際其它地區(qū)和國家注冊的最大的區(qū)別在于藥品出口企業(yè)要申請F(tuán)DA的現(xiàn)場進(jìn)行(j236。,歐洲藥典委員會注冊：即申請歐洲藥典適應(yīng)性證書,由歐洲藥典委員會頒發(fā)的用以證明原料藥品的質(zhì)量是按照歐洲藥典有關(guān)各論描述的方法嚴(yán)格控制的，其產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的一種證書。,1. 兩者都是一種支持藥品注冊的材料，用于支持使用該原料藥的制劑(zh236。,4. 不同的是COS可由原料藥生產(chǎn)商獨(dú)立申請，而EDMF則必須與使用該原料藥的制劑的上市申請同時進(jìn)行。,四 獲準(zhǔn)注冊的憑據(jù) 一般情況下FDA對藥品申請注冊廠家進(jìn)行現(xiàn)場檢查后發(fā)給廠家一份483表，即現(xiàn)場檢查缺陷表，廠家針對缺陷表中的缺陷問題迅速提出整改意見或方案，由FDA檢查官檢查并評估整改報(bào)告，并確認(rèn)所有缺陷問題均得到整改后，結(jié)合現(xiàn)場檢查的問題給廠家一份檢查報(bào)告（EIR）拷貝，它是FDA官員(guānyu225。,歐洲藥典委員會對藥品注冊獲準(zhǔn)后會發(fā)給申請藥品注冊企業(yè)一張歐洲藥典適應(yīng)性證明書，簡稱COS。,藥品國際注冊機(jī)構(gòu) 一. 美國藥品食品管理局（FDA） 食品和藥品管理局是美國最古老和最受到尊重(zūnzh242。,通過迅速有效地檢查臨床研究并及時地對規(guī)定產(chǎn)品的上市采取適當(dāng)措施以促進(jìn)公眾健康； 對于此類產(chǎn)品，通過確保(qu232。nkāng)專家商議并聯(lián)合消費(fèi)者、用戶、生產(chǎn)商、進(jìn)口商、打包商、批發(fā)商和零售商執(zhí)行上述13條職責(zé)。,二. 歐洲藥品質(zhì)量管理委員會 EUROPEAN DIR ECTORATE FOR THF WUALITY OF MEDICINESCEDQM(EDQM). 歐洲藥品質(zhì)量管理委員會是由歐洲32個成員國組成的藥品注冊與管理機(jī)構(gòu)。c232。,第二十一頁，共二百四十四頁。FDA自2002年6月份正式執(zhí)行原料藥企業(yè)CGMP的新標(biāo)準(zhǔn)，即Q7A標(biāo)準(zhǔn)，把對原料藥的管制從原來聯(lián)邦大法典21章的第210和211部分分離出來。qi225。 4). FDA收到申請文件后，經(jīng)初審合格后，發(fā)通知函給申請人，并發(fā)給一個登記號，說明DMF文件持有人的責(zé)任和義務(wù)。)并對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，讓相關(guān)人員對 cGMP所有程序(ch233。,第二十四頁，共二百四十四頁。,第二十五頁，共二百四十四頁。)及研究中心（Cente