【正文】 新日鐵的參事(相當(dāng)于顧問)杉田清先生在《研究與開發(fā)漫談 —— 獻(xiàn)給青年科技工作者》一書中對(duì)創(chuàng)造性思想產(chǎn)生的環(huán)境和創(chuàng)造性研究開發(fā)的條件介紹給大家，也許對(duì)撰寫申請(qǐng)書時(shí)如何產(chǎn)生創(chuàng)新思路有啟發(fā)作用。如果你的申請(qǐng)項(xiàng)目屬于學(xué)科交叉項(xiàng)目，必須闡明交叉點(diǎn)在哪兒 ? 泛泛地說本項(xiàng)目是多學(xué)科交叉，但沒有創(chuàng)新、特色，那也不會(huì)因此而得到評(píng)審專家的認(rèn)可。學(xué)術(shù)思想的創(chuàng)新是很難的，目前國(guó)家財(cái)力有限，尚難創(chuàng)造一個(gè)完全適合于創(chuàng)新的環(huán)境。(2)要提出申請(qǐng)人的研究特色和新穎的學(xué)術(shù)思想這里是指申請(qǐng)人要開展的研究項(xiàng)目的特色和新穎的學(xué)術(shù)思想，而不是泛指的一個(gè)新領(lǐng)域的特色，新研究領(lǐng)域的特色可能是申請(qǐng)人的，也可能不是申請(qǐng)人的，而是學(xué)科發(fā)展固有的。NewDic—tionary解釋為bringinchanges，newthings。現(xiàn)在很多人把 innovation 解釋為創(chuàng)新，事實(shí)上是把創(chuàng)新擴(kuò)大化了。撰寫時(shí)，應(yīng)適當(dāng)關(guān)注以下問題：(1)避免把 “ 創(chuàng)新 ” 擴(kuò)大化近些年，創(chuàng)新的概念被炒作得十分厲害。4 ．本項(xiàng)目的特色與創(chuàng)新之處過去申請(qǐng)表的這一欄，只要求指出創(chuàng)新點(diǎn)。怎么做得更好，只有八仙過海，各顯神通了。工程與材料科學(xué)部原金屬材料學(xué)科自 1992 年起學(xué)科評(píng)審組的評(píng)審會(huì)采用無主審制，也是為了避免一兩個(gè)專家會(huì)輕易地否定有一定創(chuàng)新思想的項(xiàng)目。我們認(rèn)為多數(shù)情況下不必?fù)?dān)心，上面的例子就是例證。(2)“ 剽竊是少數(shù) ”，應(yīng)加強(qiáng)自我保護(hù)作為基礎(chǔ)研究，原則上講，應(yīng)該是不保密的，但隨著科皮發(fā)展，對(duì)某些明顯有應(yīng)用前景的內(nèi)容加以適當(dāng)保護(hù)是必要的。通信評(píng)議結(jié)果是 3 個(gè)特優(yōu)、2 個(gè)優(yōu)，學(xué)科評(píng)審組一致贊成資助。(1)研究方法、技術(shù)路線要具體、清晰 多數(shù)申請(qǐng)這部分寫得比較含糊，每一步研究解決什么問題表述不很清楚。所以，此項(xiàng)必須寫，而且力求寫得準(zhǔn)確。以免因 “ 內(nèi)容過多，重點(diǎn)不突出 ” 而招 “ 槍斃 ”。(2)研究?jī)?nèi)容要突出重點(diǎn)目前的面上基金項(xiàng)目的強(qiáng)度不算很高，一個(gè)基金面上項(xiàng)目只要求解決一兩個(gè)科學(xué)問題。能夠讓人不愿放棄地閱讀你的申請(qǐng)書，那樣的申請(qǐng)才有競(jìng)爭(zhēng)力。這就和下圍棋一樣，不管是輸是贏，必須做活兩個(gè)眼，才能在棋盤上占領(lǐng)一塊地盤，否則，人家下一個(gè)子，你也跟著下一個(gè)子，最后全部棋子被人吃光。(4)堅(jiān)持 “ 有所為，有所不為 ” 的基本國(guó)策，填補(bǔ)空白不是立項(xiàng)依據(jù) 不少申請(qǐng)人把填補(bǔ)空白作為立項(xiàng)的理由，這不符合國(guó)家實(shí)施科學(xué)基金制和成立基金會(huì)的目的。申請(qǐng)者必須在這里簡(jiǎn)單介紹自己已有的工作基礎(chǔ)，以使評(píng)議人能比較全面地了解申請(qǐng)人。這樣，評(píng)議人會(huì)認(rèn)為申請(qǐng)人對(duì)國(guó)內(nèi)研究情況不了書解，就可能會(huì)以 “ 不了解國(guó)內(nèi)情況 ” 為由，不同意資助該項(xiàng)目。這 3 個(gè)部分寫好了，其他各部分就相當(dāng)于錦上添花。實(shí)驗(yàn)室擁有本項(xiàng)目研究相關(guān)的大部分生化、細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)等方面的各種儀器設(shè)備，如倒置顯微鏡攝影設(shè)備、γ計(jì)數(shù)儀、CO2培養(yǎng)箱、酶聯(lián)免疫測(cè)定儀、電轉(zhuǎn)膜儀、低溫冰箱、低溫超速離心機(jī)及其它分子生物學(xué)設(shè)備等。由于以上的工作基礎(chǔ)，我們擁有豐富的生物分子合成經(jīng)驗(yàn)，成熟的生物分子構(gòu)建技術(shù)和良好的人員與設(shè)備支持。細(xì)胞及動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)pCIRGDSmad7和RGDM6P可減輕ECM沉積，并影響TGFβ1和整合素表達(dá)強(qiáng)度和分布。近兩年，我們?cè)谏虾Ｊ薪涛痦?xiàng)目“粉防己堿影響肝星狀細(xì)胞活化信號(hào)分子研究（編號(hào)02BK14）”資助下完成了小劑量粉防己堿抗肝纖維化效果與機(jī)制的研究，在國(guó)內(nèi)外首次報(bào)道小劑量粉防己堿可通過影響TGFβSmads信號(hào)通路抑制HSC活化，相關(guān)研究論文被SCI收錄(收錄號(hào) IDS Number: 963XN)。自1981年以來，我們研究室長(zhǎng)期從事肝纖維化防治研究，先后對(duì)鈣拮抗劑、鈣調(diào)蛋白拮抗劑、大黃素、激活素、腎素血管緊張素系統(tǒng)及卵泡抑素等在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行了系列的研究，積累了較豐富的理論，掌握了相關(guān)研究技術(shù)。 體外研究證實(shí)XXXXXXXX。將新型配體人工化學(xué)合成、受體調(diào)節(jié)藥物靶向技術(shù)與新型脂質(zhì)體載藥技術(shù)三者結(jié)合應(yīng)用于肝纖維化防治，有很強(qiáng)的原始創(chuàng)新性。近四年主持了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目“RGD修飾細(xì)胞生物信息調(diào)控分子和綴合基因的功能研究(編號(hào)30170412）”和“人卵泡抑素防治肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究(編號(hào)30170411)”的研究工作，項(xiàng)目組主要成員參與并完成以上研究工作。本研究使用的實(shí)驗(yàn)方法、動(dòng)物模型和生物分子化學(xué)合成等多為國(guó)內(nèi)外應(yīng)用多年的經(jīng)典方法，并有自身實(shí)踐基礎(chǔ)。 立項(xiàng)依據(jù)有堅(jiān)實(shí)的理論與實(shí)踐基礎(chǔ)。第六部分 XXXXXXX防治大鼠肝纖維化(1)造模采用膽總管結(jié)扎和CCl4肝纖維化兩種動(dòng)物模型。(3)XXXXXXXX 大鼠HSC TGFβ受體XXXXXXX 信號(hào)通路影響 XXXXXXXXXXXXXX。第四部分 XXXXXXX對(duì)HSC生物學(xué)特性影響與機(jī)制采用酶法分離大鼠HSC。(2)配體結(jié)合的時(shí)間效應(yīng)關(guān)系XXXXXXXXXXXX。以包封率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用二項(xiàng)逐步回歸計(jì)算回歸方程，并進(jìn)行方差分析，優(yōu)化條件。反應(yīng)圖（略）第二部分 長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制備、鑒定與技術(shù)條件優(yōu)化(1)脂質(zhì)體制備采用經(jīng)我們改良的逆相蒸發(fā)法制備。反應(yīng)圖（略）(2)XXXXXXXXXXX 采用一步法合成。擬采取的研究方案及可行性分析 研究方案：第一部分 XXXXX 及XXXXX 合成(1)XXXXXX 合成及鑒定采用我們研究室建立的方法，化學(xué)合成XXXXXX。 研究XXXXXXXX 體內(nèi)HSC靶向性及防治實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的有效性，為開發(fā)中藥新劑型、提高藥物在靶組織濃度、降低有效劑量、減輕副作用和提高療效提供實(shí)踐基礎(chǔ)。 究。165(5): 、研究目標(biāo)，以及擬解決的關(guān)鍵問題 ： XXXXX化學(xué)合成與鑒定，二硬脂酸磷酯酰胺XXXXXXXXXX 合成與鑒定。100(3): Breitkopf K, Haas S, Wiercinska E, et strategies for the treatment of chronic liver Clin Exp Res 2005。本研究將為XXXXXXXX等提供理論與實(shí)踐基礎(chǔ)。XXXXXXXXXXXXXXXXX。RGDM6P新型復(fù)合分子的研制成功及其對(duì)HSC靶向與抑制功能的發(fā)現(xiàn)，有助于我們?nèi)パ芯扛嗟腍SC靶向選擇性高、局部作用強(qiáng)、系統(tǒng)毒性小的新型藥物和(或)制劑，從而提高藥物的療效、減輕毒性反應(yīng)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，RGD和RGDM6P均可抑制HSC活化。②XXXXXX。抑制TGFβ1對(duì)HSC的作用一直以來均是抗肝纖維化重要著眼點(diǎn)[3]。新近，我們?cè)趪?guó)內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)，低濃度Tet能上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor factor β，TGFβ）抑制性信號(hào)分子Smad 7表達(dá)，調(diào)控TGFβSmad信號(hào)通路，抑制體外培養(yǎng)靜止期HSC活化，阻斷TGFβ1促靜止期HSC活化效應(yīng)，Tet還誘導(dǎo)活化HSC活化逆轉(zhuǎn)。我們研究室在過去的十幾年中，對(duì)Tet抗肝纖維化作用及機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)研究，證實(shí)Tet是抗肝纖維化有效藥物。報(bào)告正文（一）立項(xiàng)依據(jù)與研究?jī)?nèi)容1立項(xiàng)依據(jù)肝纖維化是嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病之一，迄今沒有滿意的治療方法。注：考慮到本項(xiàng)目也將申請(qǐng)國(guó)家自然科學(xué)基金，從技術(shù)保密方面考慮，涉及核心技術(shù)和關(guān)鍵問題之處將以“XXXXXXX”代替?？垢卫w維化是Tet的重要應(yīng)用領(lǐng)域之一。為減少毒副反應(yīng)，拓展該藥物的臨床應(yīng)用，我們近四年從降低Tet的單藥劑量、聯(lián)合用藥及改造藥物毒性基團(tuán)等方面進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性探索。TGFβ1是目前認(rèn)識(shí)的最重要的促肝纖維化因子。這表現(xiàn)在三個(gè)方面：①XXXXXX。基于以上研究結(jié)果，我們研究室在國(guó)家自然科學(xué)基金資助下，過去三年中應(yīng)用化學(xué)方法合成了RGD和M6P，并將RGD與M6P結(jié)合成一新型復(fù)合分子RGDM6P，研究比較了它們對(duì)HSC靶向性及在抑制其功能中的作用（項(xiàng)目名稱：RGD修飾細(xì)胞生物信息調(diào)控分子和綴合基因的功能研究，編號(hào)：30170412）。我們首次證實(shí)，新型復(fù)合分子RGDM6P用于抗肝纖維化治療，無論在對(duì)HSC靶向的特異性，還是多位點(diǎn)聯(lián)合作用方面，都優(yōu)于單一的含RGD序列的肽段或M6P（參見基金結(jié)題摘要，相關(guān)文章參見申請(qǐng)人簡(jiǎn)歷及附件四）。當(dāng)前，受體調(diào)節(jié)藥物靶向（receptormediated drug targeting）作為一種新型的給藥系統(tǒng)受到人們的重視[16]。綜上所述，我們擬在XXXXXXXXXX。1(2): Chen YW, Li DG, Wu JX, et inhibits activation of rat hepatic stellate cells stimulated by transforming growth factorbeta in vitro via upregulation of Smad Ethnopharmacol 2005。369(Pt 2): Annes JP, Chen Y, Munger JS, et alphaVbeta6mediated activation of latent TGFbeta requires the latent TGFbeta binding Cell Biol 2004。 XXXXX 修飾XXXXXXXXX 對(duì)肝星狀細(xì)胞活化、增殖、XXXXXXX信號(hào)通路影響。 研究XXXXXX 對(duì)HSC生物活性影響及機(jī)制，為中西藥結(jié)合肝纖維化雙靶向、多靶點(diǎn)、協(xié)同治療提供理論基礎(chǔ)。 XXXXXX 體內(nèi)HSC靶向性、抗肝纖維化效果比較與評(píng)價(jià)。高效液相（HPLC）、質(zhì)譜等方法鑒定合成產(chǎn)物純度及分子量。高效液相（HPLC）和質(zhì)譜分析法進(jìn)物產(chǎn)物純化與鑒定。(3)均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化處方根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果及文獻(xiàn)，確定影響包封率的主要因素。(1)配體結(jié)合的濃度效應(yīng)關(guān)系XXXXXXXXXXX。(5)平衡解離常數(shù)(Kd)和細(xì)胞最大結(jié)合位點(diǎn)數(shù)(Bmax)XXXXXXXXXXX。(2)XXXXXX對(duì)TGFβ1效應(yīng)影響 XXXXXXXXXXXX。(3)XXXXXXX 在肝纖維化大鼠肝臟內(nèi)分布 采用XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX。技術(shù)路線圖XXXXXXXXXXXXXXX。 相關(guān)實(shí)驗(yàn)技術(shù)成熟，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可信。申請(qǐng)人長(zhǎng)期從事肝纖維化防治研究，先后承擔(dān)包括國(guó)家自然基金在內(nèi)的各類科研項(xiàng)目15項(xiàng)，指導(dǎo)或協(xié)助指導(dǎo)博士后、博士生及碩士生70余名。本項(xiàng)目的特色與創(chuàng)新之處 本課題首次嘗試?yán)肵XXXXXX構(gòu)建HSC特異性受體調(diào)節(jié)藥物靶向載體。年度研究計(jì)劃及預(yù)期研究結(jié)果 年度研究計(jì)劃： 預(yù)期研究成果 獲得快速、有效和大量合