【正文】 3 工作服的清洗、保管、發(fā)放： ① 應(yīng)制訂相應(yīng)的工作服清潔規(guī)程，寫明清洗地點、清洗設(shè)備、 1次洗滌件數(shù)、洗滌劑的名稱、使用量、清洗頻次、有效期及要求單獨清洗的崗位等。鞋清洗間隔可適當延長一些時間。 102 工作服管理： 1一般生產(chǎn)區(qū)工作服（衣、帽、鞋）的要求： ① 發(fā)塵量小不產(chǎn)生纖維脫落，不起球，不易產(chǎn)生靜電，不附著粒子。 ⑥ %過氧乙酸溶液：用于皮膚消毒。 ② %洗必泰溶于 70%乙醇，再加入 2%甘油：用于洗手用消毒。 ③ 嚴格按人員凈化程序進行凈化。 ④ 工作時將手洗干凈。 管道進行涂色，并標明內(nèi)容物和流向。 設(shè)備使用的潤滑劑或冷卻劑不得與藥品、容器、內(nèi)包裝材料等接觸，應(yīng)將潤滑的部位盡可能與設(shè)備和產(chǎn)品接觸的開口處或接觸面分隔開。 產(chǎn)塵且暴露工序的設(shè)備應(yīng)加以封閉或者改，并有捕吸塵設(shè)施。 潔凈區(qū)人員盡量減少不必要的動作和交談。 不按規(guī)定進行凈化的人員、物品禁止進入潔凈區(qū)。 97 ② 生產(chǎn)過程衛(wèi)生： 運入潔凈區(qū)的物料應(yīng)控制在最低限度，一般為生產(chǎn)批量的 3倍量。 設(shè)備及管道的保溫層要求全部包扎平整、光潔，不得有顆粒物質(zhì)脫落，不滲漏。 設(shè)備清潔，無跑、冒、滴、漏現(xiàn)象。 生產(chǎn)完畢，必須清場合格，方可進行下批生產(chǎn)。 生產(chǎn)中使用的容器具應(yīng)清潔，使用完畢及時按相應(yīng)的清潔規(guī)程進行清潔。 整齊的碼放在指定地點，必須放在地架上。 ⑦ 潔凈區(qū)的空調(diào)宜連續(xù)運行，生產(chǎn)間歇空調(diào)做值班運行。 要專區(qū)使用，不同潔凈級別的區(qū)域不得混用。 ④ 清潔區(qū)的潔具 工房內(nèi)部的擺放潔具。 ⑥ 通道等不得堆放物品、工具。 ③ 不得存放非生產(chǎn)物品和個人雜物。 ⑦ 廠區(qū)內(nèi)施工要與生產(chǎn)區(qū)有有效隔離，并有明顯標志。由專人管理、清除、清潔消毒。 ② 道路平整，不起塵，人流、物流要分開。 2核心：采取一切有效措施防止交叉污染和微生物的污染。 87 清潔規(guī)程： ① 對廠房、設(shè)備、容器、工衣等均需制定清潔規(guī)程。 ? 在藥品 GMP認證檢查評定標準（試行）中衛(wèi)生共 21條，生物制品 6條。 ? （ 3）對貴細中藥材、貴重原料、易變質(zhì)、不穩(wěn)定、接近效期、有變質(zhì)跡象的物料加強巡檢，如：每周巡查一次并記錄，發(fā)現(xiàn)問題及時處理。 ? （ 4）倉庫內(nèi)應(yīng)設(shè)置防火、防盜、防水淹設(shè)施，宜采用防爆燈。 3. 陰涼庫主要依靠調(diào)節(jié)制冷設(shè)施或空調(diào)設(shè)施的開、停來調(diào)節(jié)溫濕度。 2. 陰涼庫：制冷機組或空調(diào)機、空調(diào)柜。 （ 4）待銷毀物料標志：藍色（或黃綠色以外其他顏色），其中印有“銷毀”字樣。 倉庫內(nèi)所有計量器具均應(yīng)貼有計量檢定 《 合格證 》 ，并標明有效日期。 退庫成品經(jīng)確認為本企業(yè)產(chǎn)品，與退貨單內(nèi)容相符，入庫放在退貨區(qū)。 80 退庫： 退庫的原輔料、直接接觸藥品的內(nèi)包材需核對品名、批號、數(shù)量，應(yīng)正確。無與生產(chǎn)潔凈級別相同的備料間，應(yīng)整包裝發(fā)放不得拆包。 ③ 發(fā)放時應(yīng)先進先出。 ⑦ 鮮活藥材應(yīng)在低溫冷庫存放等。 ③ 標簽、使用說明書、印有與標簽內(nèi)容相同的藥品包裝物應(yīng)單獨專庫或?qū)９翊娣拧? ⑥ 庫房的帳、卡、物應(yīng)相符。 ③ 各種物料應(yīng)有明顯的狀態(tài)標記。 不合格：將物料移至規(guī)定的不合格區(qū)掛紅色不合格標記。 2 入庫：將物料放入制定區(qū)域，掛黃色待驗標記。使每批進廠的物料都有一個唯一的編號伴隨其整個生產(chǎn)過程。其目的是防止混淆和差錯，并為文件的可追溯性奠定基礎(chǔ)。 71 第四章 物料 1. 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 1998年修訂）中第五章物料共 10條。 70 計量器具的管理 1． 應(yīng)有專人負責，確保生產(chǎn)、檢驗中使用的計量器具都經(jīng)校驗合格并在有效期內(nèi)。 69 純化水的制備、儲存和分配： 一、 純化水的制備，應(yīng)使其水質(zhì)電阻率并符合 《 中華人民共和國藥典 》 有關(guān)標準。 清洗過程：純化水預(yù)沖洗 → 1%氫氧化鈉溶液循環(huán)清洗 → 純化水沖洗 → 鈍化 → 純化水再次沖洗 → 純蒸汽消毒。 ? 十四、建立設(shè)備事故管理制度、 ? 十五、建立設(shè)備調(diào)撥、報廢管理制度。 ? 十、生產(chǎn)過程中應(yīng)避免使用易碎；易脫屑、易長霉器具；使用篩網(wǎng)時應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。 ? 八、制訂計量管理制度。明確洗滌方法和洗滌周期；明確關(guān)鍵設(shè)備的清洗驗證方法；記錄并保存清洗過程及清洗后檢查的有關(guān)數(shù)據(jù)。維修、保養(yǎng)是根據(jù)檢查的極時消除設(shè)備的故障、隱患，做到無滴漏跑冒，適時添加或更換轉(zhuǎn)動部件的潤滑劑，確保設(shè)備經(jīng)常處于完好狀態(tài)，延長設(shè)備使用壽命。 65 ? 三、對所有管線，特別是隱蔽工程，應(yīng)繪制動力系統(tǒng)圖。固定資產(chǎn)設(shè)備必須建立臺賬、卡片。 62 本章實施要點 1. 設(shè)備設(shè)計、選型 (略 ) 2. 設(shè)備安全和使用 (略 ) 3. 設(shè)備管理 4. 工藝用水設(shè)備 63 設(shè)備管理 (要點 ) ? 從設(shè)備選型、采購（或設(shè)計、加工）、調(diào)試、驗證、運行使用、檢修、維護、保養(yǎng)、調(diào)撥，到鑒定、報廢的全過程管理稱為設(shè)備管理。 1潔凈室的回風口宜均勻布置在潔凈室下部，有粉塵和有害物質(zhì)的潔凈室，不應(yīng)采用頂部回風和走廊回風。系統(tǒng)關(guān)閉時聯(lián)鎖程序反之。 2． 生產(chǎn)性激素類避孕藥的空氣凈化系統(tǒng)排放的氣體。 二、 潔凈室內(nèi)生產(chǎn)粉塵和有害氣體的工藝設(shè)備，應(yīng)設(shè)單獨的局部除塵和排風裝置。 56 空氣過濾器的選用、布置方式符合下列要求： 一、初效空氣過濾器不應(yīng)選用浸油式過濾器； 二、中效空氣過濾器且集中設(shè)置在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)正壓段； 三、高效或亞高效空氣過濾器宜設(shè)置在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的末端。 四、 有防爆要求的潔凈室宜靠外墻布置。 七、 潔凈室內(nèi)應(yīng)避免使用木制品。 三、 天花板、內(nèi)墻盡量采用無間隙結(jié)構(gòu)，內(nèi)墻的接口部分應(yīng)添加填料，并用粘膠劑密封。 四、 潔凈室內(nèi)的色彩宜淺雅柔和。廠房變形縫應(yīng)避免穿過潔凈區(qū)。 ? 緩沖室不可存放物料。 防鼠板或電子貓。 六、 不便移動的設(shè)備要有在線清洗的設(shè)施，需要滅菌的設(shè)備還應(yīng)有在線滅菌的設(shè)施。 二、 空氣凈化度級別不同的相鄰房間之間應(yīng)設(shè)指示壓差裝置 。 如風幕、電子貓。 三、清潔工具洗滌、存放室：為方便操作、使用，避免污染在不同潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)設(shè)置相應(yīng)級別的衛(wèi)生潔具室，作為儲存、清潔衛(wèi)生潔具用。 二、設(shè)備及容器具清洗、存放室：應(yīng)設(shè)置與生產(chǎn)區(qū)潔凈級別相同的設(shè)備及容器具清洗、存放室。及傳送帶不得越區(qū)。凈化用室的設(shè)置要求與生產(chǎn)區(qū)的空氣潔凈度等級相適應(yīng)； 三、生產(chǎn)操作區(qū)內(nèi)應(yīng)只設(shè)置必要的工藝設(shè)備和設(shè)計。 與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝應(yīng)盡量減少連（焊）接處。 10,000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。 40 無菌藥品 無菌藥品：是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑。 （ 7）潔凈室（區(qū)）內(nèi)應(yīng)使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具要存放于對產(chǎn)品不造成污染的指定地點，并應(yīng)限定使用區(qū)域。 （ 3） 100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏，操作人員不應(yīng)裸手操作，當不可避免時，手部應(yīng)及時消毒。 36 各區(qū)域環(huán)境參數(shù) ： 潔凈廠房應(yīng)以微粒和微生物為主要控制對象，同時還應(yīng)對其環(huán)境的溫度、濕度、新鮮空氣量、靜壓差、照度、噪音等參數(shù)作出規(guī)定。 2. 藥品 GMP認證檢查評定標準（試行）中廠房與設(shè)施共 69條。 31 培訓(xùn)實施 培訓(xùn)形式及內(nèi)容 新員工培訓(xùn) 崗位培訓(xùn) 實操培訓(xùn) 繼續(xù)培訓(xùn) 考核和培訓(xùn)檔案 考核的形式可以是：筆試 、 口試 、 現(xiàn)場操作 。 培訓(xùn)檔案包括：個人培訓(xùn)記錄、考卷、上崗證等。 部分技術(shù)人員需持證上崗。 按 《 規(guī)范 》 要求確定部門職責。 2 、應(yīng)注意質(zhì)量管理部門的特殊地位。硬件、軟件達標與否，比較容易識別，而人達標與否，就很難分辨得清。 3) GMP是專用性、強制性標準，絕大多數(shù)國家或地區(qū)的 GMP具有法律效力。 （ 15）要求原料藥有一個規(guī)定的有效期。 （ 11）生產(chǎn)設(shè)備包括生產(chǎn)車間及質(zhì)檢等部門的房屋建筑結(jié)構(gòu)、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設(shè)施，設(shè)備的布局等只擇重點進行檢查。 （ 7）生產(chǎn)工藝用水等均要求更為嚴格。 （ 3）重點檢查生產(chǎn)關(guān)鍵中間體的第一次反應(yīng)的步驟，對于非合成藥物，則重點放在藥物的分離與提取的第一步上。 FDA對從國外進口的制劑藥或原料藥不僅要求該產(chǎn)品的質(zhì)量符合 USP的標準，而且要實施對生產(chǎn)現(xiàn)場的 cGMP符合性檢查。 13 七、 GMP三大目標要素 實施 GMP的目標要素在于： 1. 將人為的差錯控制在最低的限度 2. 防止對藥品的污染 3. 保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。如中華人民共和國衛(wèi)生部及后來的國家藥品監(jiān)督管理局、美國 FDA、英國衛(wèi)生和社會保險部、日本厚生省等政府機關(guān)制訂的 GMP。凡未能取得認證的，將一律不準進行藥品生產(chǎn)。 2023年中國醫(yī)藥工業(yè)公司等頒布了修訂的 《 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實施指南 》 。 GMP是藥品生產(chǎn)的一種全面質(zhì)量管理制度 . 8 二 .GMP的中心指導(dǎo)思想 任何藥品質(zhì)量形成是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。 。 2. 什么是 GMP？ 3. 為什么要實行 GMP？ 4. 如何做 GMP？即 GMP要做什么？ 3 ? 目的： GMP應(yīng)用進行系統(tǒng)回顧 。實施 GMP可以防止生產(chǎn)過程中藥品的污染、混藥和錯藥。 1988年衛(wèi)生部頒布 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 ，以后又進行修訂，頒布了 1998年修訂版。 國家藥品監(jiān)督管理局劃定 GMP認證最后期限： 從 2023年 7月 1日起，未通過藥品 GMP認證的藥品制劑和無菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)將一律不準進行藥品生產(chǎn) ； 2023年底以前，藥品生產(chǎn)企業(yè)小容量注射劑和菌疫苗生產(chǎn)必須達到 GMP的有關(guān)要求； 2023年 6月 30日前，所有藥品制劑和無菌原料生產(chǎn)必須符合 GMP的要求，通過藥品GMP認證。 ②國家權(quán)力機構(gòu)頒布的 GMP。 五、 GMP的分類 12 六、 GMP內(nèi)容 GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量全面管理控制的準則，它的內(nèi)容可以概括為硬件、軟件和施件。 GMP的基本原則 17 通過 FDA認證的意義 打開了進入美國市場及通往世界的大門 18 FDA對醫(yī)藥原料藥的控制 1. 按照美國聯(lián)邦法規(guī) (Code of Federal Regulations)的要求 ,任何進入美國市場的藥品都需要接受 FDA有關(guān)法規(guī)的管制。 （ 2）對原料藥的原材料的質(zhì)量控制與管理極為重視。 （ 6）供出口美國的成品批量較大為好。 （ 10）非常重視對記錄的檢查。 （ 14）對工藝過程控制的要求是這些過程管制的分析，操作應(yīng)由稱職的人員采用完整的分析儀器來進行。 ISO9000質(zhì)量體系是國際性的質(zhì)量體系，更具廣泛性。離開高素質(zhì)的 GMP人 ，再好的硬件和軟件都不能很好地發(fā)揮作用。 25 本章實施要點 ? 明確職責 ? 確定人員 ? 人員檔案 ? 人員培訓(xùn) 26 建立企業(yè)組織機構(gòu) 建立企業(yè)組織機構(gòu)是實施本章的基礎(chǔ)，應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構(gòu)。 27 明確職責 按照組織機構(gòu)和企業(yè)的實際情況來確定各級部門和人員的職責。 在 《 規(guī)范 》 中對負責生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)人、部門負責人的專業(yè)、學歷、資質(zhì)、專業(yè)知識和解決生產(chǎn)、質(zhì)量工作中實際問題的能力都有要求。 健康檔案包括：人員健康檔案表、人員體檢表等。 培訓(xùn)計劃必須由企業(yè)主管領(lǐng)導(dǎo)批準 ， 頒發(fā)至有關(guān)部門實施 。 32 需持證上崗的人員 類別及證件名稱 化驗員 化驗證 壓力容器操作員 壓力容器上崗證 電工 電工證 鍋爐工 鍋爐工上崗證 33 第二章 廠房與設(shè)施 1. 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 1998年修訂）中第三章廠房與設(shè)施共 23條。 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計應(yīng)做到確保質(zhì)量、安全實用和環(huán)境保護的要求。