【正文】 3 工作服的清洗、保管、發(fā)放： ① 應(yīng)制訂相應(yīng)的工作服清潔規(guī)程，寫明清洗地點(diǎn)、清洗設(shè)備、 1次洗滌件數(shù)、洗滌劑的名稱、使用量、清洗頻次、有效期及要求單獨(dú)清洗的崗位等。鞋清洗間隔可適當(dāng)延長(zhǎng)一些時(shí)間。 102 工作服管理： 1一般生產(chǎn)區(qū)工作服（衣、帽、鞋）的要求： ① 發(fā)塵量小不產(chǎn)生纖維脫落，不起球，不易產(chǎn)生靜電，不附著粒子。 ⑥ %過(guò)氧乙酸溶液：用于皮膚消毒。 ② %洗必泰溶于 70%乙醇，再加入 2%甘油：用于洗手用消毒。 ③ 嚴(yán)格按人員凈化程序進(jìn)行凈化。 ④ 工作時(shí)將手洗干凈。 管道進(jìn)行涂色，并標(biāo)明內(nèi)容物和流向。 設(shè)備使用的潤(rùn)滑劑或冷卻劑不得與藥品、容器、內(nèi)包裝材料等接觸，應(yīng)將潤(rùn)滑的部位盡可能與設(shè)備和產(chǎn)品接觸的開(kāi)口處或接觸面分隔開(kāi)。 產(chǎn)塵且暴露工序的設(shè)備應(yīng)加以封閉或者改，并有捕吸塵設(shè)施。 潔凈區(qū)人員盡量減少不必要的動(dòng)作和交談。 不按規(guī)定進(jìn)行凈化的人員、物品禁止進(jìn)入潔凈區(qū)。 97 ② 生產(chǎn)過(guò)程衛(wèi)生： 運(yùn)入潔凈區(qū)的物料應(yīng)控制在最低限度，一般為生產(chǎn)批量的 3倍量。 設(shè)備及管道的保溫層要求全部包扎平整、光潔，不得有顆粒物質(zhì)脫落，不滲漏。 設(shè)備清潔，無(wú)跑、冒、滴、漏現(xiàn)象。 生產(chǎn)完畢，必須清場(chǎng)合格，方可進(jìn)行下批生產(chǎn)。 生產(chǎn)中使用的容器具應(yīng)清潔，使用完畢及時(shí)按相應(yīng)的清潔規(guī)程進(jìn)行清潔。 整齊的碼放在指定地點(diǎn)，必須放在地架上。 ⑦ 潔凈區(qū)的空調(diào)宜連續(xù)運(yùn)行，生產(chǎn)間歇空調(diào)做值班運(yùn)行。 要專區(qū)使用，不同潔凈級(jí)別的區(qū)域不得混用。 ④ 清潔區(qū)的潔具 工房?jī)?nèi)部的擺放潔具。 ⑥ 通道等不得堆放物品、工具。 ③ 不得存放非生產(chǎn)物品和個(gè)人雜物。 ⑦ 廠區(qū)內(nèi)施工要與生產(chǎn)區(qū)有有效隔離，并有明顯標(biāo)志。由專人管理、清除、清潔消毒。 ② 道路平整，不起塵，人流、物流要分開(kāi)。 2核心：采取一切有效措施防止交叉污染和微生物的污染。 87 清潔規(guī)程： ① 對(duì)廠房、設(shè)備、容器、工衣等均需制定清潔規(guī)程。 ? 在藥品 GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）中衛(wèi)生共 21條，生物制品 6條。 ? （ 3）對(duì)貴細(xì)中藥材、貴重原料、易變質(zhì)、不穩(wěn)定、接近效期、有變質(zhì)跡象的物料加強(qiáng)巡檢，如：每周巡查一次并記錄，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理。 ? （ 4）倉(cāng)庫(kù)內(nèi)應(yīng)設(shè)置防火、防盜、防水淹設(shè)施，宜采用防爆燈。 3. 陰涼庫(kù)主要依靠調(diào)節(jié)制冷設(shè)施或空調(diào)設(shè)施的開(kāi)、停來(lái)調(diào)節(jié)溫濕度。 2. 陰涼庫(kù)：制冷機(jī)組或空調(diào)機(jī)、空調(diào)柜。 （ 4）待銷毀物料標(biāo)志：藍(lán)色（或黃綠色以外其他顏色），其中印有“銷毀”字樣。 倉(cāng)庫(kù)內(nèi)所有計(jì)量器具均應(yīng)貼有計(jì)量檢定 《 合格證 》 ，并標(biāo)明有效日期。 退庫(kù)成品經(jīng)確認(rèn)為本企業(yè)產(chǎn)品，與退貨單內(nèi)容相符，入庫(kù)放在退貨區(qū)。 80 退庫(kù)： 退庫(kù)的原輔料、直接接觸藥品的內(nèi)包材需核對(duì)品名、批號(hào)、數(shù)量，應(yīng)正確。無(wú)與生產(chǎn)潔凈級(jí)別相同的備料間，應(yīng)整包裝發(fā)放不得拆包。 ③ 發(fā)放時(shí)應(yīng)先進(jìn)先出。 ⑦ 鮮活藥材應(yīng)在低溫冷庫(kù)存放等。 ③ 標(biāo)簽、使用說(shuō)明書、印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物應(yīng)單獨(dú)專庫(kù)或?qū)９翊娣拧? ⑥ 庫(kù)房的帳、卡、物應(yīng)相符。 ③ 各種物料應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)記。 不合格：將物料移至規(guī)定的不合格區(qū)掛紅色不合格標(biāo)記。 2 入庫(kù)：將物料放入制定區(qū)域，掛黃色待驗(yàn)標(biāo)記。使每批進(jìn)廠的物料都有一個(gè)唯一的編號(hào)伴隨其整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程。其目的是防止混淆和差錯(cuò)，并為文件的可追溯性奠定基礎(chǔ)。 71 第四章 物料 1. 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 1998年修訂）中第五章物料共 10條。 70 計(jì)量器具的管理 1． 應(yīng)有專人負(fù)責(zé)，確保生產(chǎn)、檢驗(yàn)中使用的計(jì)量器具都經(jīng)校驗(yàn)合格并在有效期內(nèi)。 69 純化水的制備、儲(chǔ)存和分配： 一、 純化水的制備，應(yīng)使其水質(zhì)電阻率并符合 《 中華人民共和國(guó)藥典 》 有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。 清洗過(guò)程：純化水預(yù)沖洗 → 1%氫氧化鈉溶液循環(huán)清洗 → 純化水沖洗 → 鈍化 → 純化水再次沖洗 → 純蒸汽消毒。 ? 十四、建立設(shè)備事故管理制度、 ? 十五、建立設(shè)備調(diào)撥、報(bào)廢管理制度。 ? 十、生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)避免使用易碎；易脫屑、易長(zhǎng)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。 ? 八、制訂計(jì)量管理制度。明確洗滌方法和洗滌周期；明確關(guān)鍵設(shè)備的清洗驗(yàn)證方法；記錄并保存清洗過(guò)程及清洗后檢查的有關(guān)數(shù)據(jù)。維修、保養(yǎng)是根據(jù)檢查的極時(shí)消除設(shè)備的故障、隱患，做到無(wú)滴漏跑冒，適時(shí)添加或更換轉(zhuǎn)動(dòng)部件的潤(rùn)滑劑，確保設(shè)備經(jīng)常處于完好狀態(tài)，延長(zhǎng)設(shè)備使用壽命。 65 ? 三、對(duì)所有管線，特別是隱蔽工程，應(yīng)繪制動(dòng)力系統(tǒng)圖。固定資產(chǎn)設(shè)備必須建立臺(tái)賬、卡片。 62 本章實(shí)施要點(diǎn) 1. 設(shè)備設(shè)計(jì)、選型 (略 ) 2. 設(shè)備安全和使用 (略 ) 3. 設(shè)備管理 4. 工藝用水設(shè)備 63 設(shè)備管理 (要點(diǎn) ) ? 從設(shè)備選型、采購(gòu)（或設(shè)計(jì)、加工）、調(diào)試、驗(yàn)證、運(yùn)行使用、檢修、維護(hù)、保養(yǎng)、調(diào)撥，到鑒定、報(bào)廢的全過(guò)程管理稱為設(shè)備管理。 1潔凈室的回風(fēng)口宜均勻布置在潔凈室下部，有粉塵和有害物質(zhì)的潔凈室，不應(yīng)采用頂部回風(fēng)和走廊回風(fēng)。系統(tǒng)關(guān)閉時(shí)聯(lián)鎖程序反之。 2． 生產(chǎn)性激素類避孕藥的空氣凈化系統(tǒng)排放的氣體。 二、 潔凈室內(nèi)生產(chǎn)粉塵和有害氣體的工藝設(shè)備，應(yīng)設(shè)單獨(dú)的局部除塵和排風(fēng)裝置。 56 空氣過(guò)濾器的選用、布置方式符合下列要求： 一、初效空氣過(guò)濾器不應(yīng)選用浸油式過(guò)濾器； 二、中效空氣過(guò)濾器且集中設(shè)置在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)正壓段； 三、高效或亞高效空氣過(guò)濾器宜設(shè)置在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)的末端。 四、 有防爆要求的潔凈室宜靠外墻布置。 七、 潔凈室內(nèi)應(yīng)避免使用木制品。 三、 天花板、內(nèi)墻盡量采用無(wú)間隙結(jié)構(gòu)，內(nèi)墻的接口部分應(yīng)添加填料，并用粘膠劑密封。 四、 潔凈室內(nèi)的色彩宜淺雅柔和。廠房變形縫應(yīng)避免穿過(guò)潔凈區(qū)。 ? 緩沖室不可存放物料。 防鼠板或電子貓。 六、 不便移動(dòng)的設(shè)備要有在線清洗的設(shè)施，需要滅菌的設(shè)備還應(yīng)有在線滅菌的設(shè)施。 二、 空氣凈化度級(jí)別不同的相鄰房間之間應(yīng)設(shè)指示壓差裝置 。 如風(fēng)幕、電子貓。 三、清潔工具洗滌、存放室：為方便操作、使用，避免污染在不同潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)設(shè)置相應(yīng)級(jí)別的衛(wèi)生潔具室，作為儲(chǔ)存、清潔衛(wèi)生潔具用。 二、設(shè)備及容器具清洗、存放室：應(yīng)設(shè)置與生產(chǎn)區(qū)潔凈級(jí)別相同的設(shè)備及容器具清洗、存放室。及傳送帶不得越區(qū)。凈化用室的設(shè)置要求與生產(chǎn)區(qū)的空氣潔凈度等級(jí)相適應(yīng)； 三、生產(chǎn)操作區(qū)內(nèi)應(yīng)只設(shè)置必要的工藝設(shè)備和設(shè)計(jì)。 與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝應(yīng)盡量減少連（焊）接處。 10,000級(jí)：灌裝前需除菌濾過(guò)的藥液配制。 40 無(wú)菌藥品 無(wú)菌藥品：是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑。 （ 7）潔凈室（區(qū)）內(nèi)應(yīng)使用無(wú)脫落物、易清洗、易消毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具要存放于對(duì)產(chǎn)品不造成污染的指定地點(diǎn)，并應(yīng)限定使用區(qū)域。 （ 3） 100級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏，操作人員不應(yīng)裸手操作，當(dāng)不可避免時(shí)，手部應(yīng)及時(shí)消毒。 36 各區(qū)域環(huán)境參數(shù) ： 潔凈廠房應(yīng)以微粒和微生物為主要控制對(duì)象，同時(shí)還應(yīng)對(duì)其環(huán)境的溫度、濕度、新鮮空氣量、靜壓差、照度、噪音等參數(shù)作出規(guī)定。 2. 藥品 GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）中廠房與設(shè)施共 69條。 31 培訓(xùn)實(shí)施 培訓(xùn)形式及內(nèi)容 新員工培訓(xùn) 崗位培訓(xùn) 實(shí)操培訓(xùn) 繼續(xù)培訓(xùn) 考核和培訓(xùn)檔案 考核的形式可以是：筆試 、 口試 、 現(xiàn)場(chǎng)操作 。 培訓(xùn)檔案包括：個(gè)人培訓(xùn)記錄、考卷、上崗證等。 部分技術(shù)人員需持證上崗。 按 《 規(guī)范 》 要求確定部門職責(zé)。 2 、應(yīng)注意質(zhì)量管理部門的特殊地位。硬件、軟件達(dá)標(biāo)與否，比較容易識(shí)別，而人達(dá)標(biāo)與否，就很難分辨得清。 3) GMP是專用性、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，絕大多數(shù)國(guó)家或地區(qū)的 GMP具有法律效力。 （ 15）要求原料藥有一個(gè)規(guī)定的有效期。 （ 11）生產(chǎn)設(shè)備包括生產(chǎn)車間及質(zhì)檢等部門的房屋建筑結(jié)構(gòu)、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設(shè)施，設(shè)備的布局等只擇重點(diǎn)進(jìn)行檢查。 （ 7）生產(chǎn)工藝用水等均要求更為嚴(yán)格。 （ 3）重點(diǎn)檢查生產(chǎn)關(guān)鍵中間體的第一次反應(yīng)的步驟，對(duì)于非合成藥物，則重點(diǎn)放在藥物的分離與提取的第一步上。 FDA對(duì)從國(guó)外進(jìn)口的制劑藥或原料藥不僅要求該產(chǎn)品的質(zhì)量符合 USP的標(biāo)準(zhǔn)，而且要實(shí)施對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的 cGMP符合性檢查。 13 七、 GMP三大目標(biāo)要素 實(shí)施 GMP的目標(biāo)要素在于： 1. 將人為的差錯(cuò)控制在最低的限度 2. 防止對(duì)藥品的污染 3. 保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。如中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部及后來(lái)的國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、美國(guó) FDA、英國(guó)衛(wèi)生和社會(huì)保險(xiǎn)部、日本厚生省等政府機(jī)關(guān)制訂的 GMP。凡未能取得認(rèn)證的，將一律不準(zhǔn)進(jìn)行藥品生產(chǎn)。 2023年中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司等頒布了修訂的 《 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施指南 》 。 GMP是藥品生產(chǎn)的一種全面質(zhì)量管理制度 . 8 二 .GMP的中心指導(dǎo)思想 任何藥品質(zhì)量形成是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的，而不是檢驗(yàn)出來(lái)的。 。 2. 什么是 GMP？ 3. 為什么要實(shí)行 GMP？ 4. 如何做 GMP？即 GMP要做什么？ 3 ? 目的： GMP應(yīng)用進(jìn)行系統(tǒng)回顧 。實(shí)施 GMP可以防止生產(chǎn)過(guò)程中藥品的污染、混藥和錯(cuò)藥。 1988年衛(wèi)生部頒布 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 ，以后又進(jìn)行修訂，頒布了 1998年修訂版。 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局劃定 GMP認(rèn)證最后期限： 從 2023年 7月 1日起，未通過(guò)藥品 GMP認(rèn)證的藥品制劑和無(wú)菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)將一律不準(zhǔn)進(jìn)行藥品生產(chǎn) ； 2023年底以前，藥品生產(chǎn)企業(yè)小容量注射劑和菌疫苗生產(chǎn)必須達(dá)到 GMP的有關(guān)要求； 2023年 6月 30日前，所有藥品制劑和無(wú)菌原料生產(chǎn)必須符合 GMP的要求，通過(guò)藥品GMP認(rèn)證。 ②國(guó)家權(quán)力機(jī)構(gòu)頒布的 GMP。 五、 GMP的分類 12 六、 GMP內(nèi)容 GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量全面管理控制的準(zhǔn)則，它的內(nèi)容可以概括為硬件、軟件和施件。 GMP的基本原則 17 通過(guò) FDA認(rèn)證的意義 打開(kāi)了進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)及通往世界的大門 18 FDA對(duì)醫(yī)藥原料藥的控制 1. 按照美國(guó)聯(lián)邦法規(guī) (Code of Federal Regulations)的要求 ,任何進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的藥品都需要接受 FDA有關(guān)法規(guī)的管制。 （ 2）對(duì)原料藥的原材料的質(zhì)量控制與管理極為重視。 （ 6）供出口美國(guó)的成品批量較大為好。 （ 10）非常重視對(duì)記錄的檢查。 （ 14）對(duì)工藝過(guò)程控制的要求是這些過(guò)程管制的分析，操作應(yīng)由稱職的人員采用完整的分析儀器來(lái)進(jìn)行。 ISO9000質(zhì)量體系是國(guó)際性的質(zhì)量體系，更具廣泛性。離開(kāi)高素質(zhì)的 GMP人 ，再好的硬件和軟件都不能很好地發(fā)揮作用。 25 本章實(shí)施要點(diǎn) ? 明確職責(zé) ? 確定人員 ? 人員檔案 ? 人員培訓(xùn) 26 建立企業(yè)組織機(jī)構(gòu) 建立企業(yè)組織機(jī)構(gòu)是實(shí)施本章的基礎(chǔ)，應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)。 27 明確職責(zé) 按照組織機(jī)構(gòu)和企業(yè)的實(shí)際情況來(lái)確定各級(jí)部門和人員的職責(zé)。 在 《 規(guī)范 》 中對(duì)負(fù)責(zé)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)人、部門負(fù)責(zé)人的專業(yè)、學(xué)歷、資質(zhì)、專業(yè)知識(shí)和解決生產(chǎn)、質(zhì)量工作中實(shí)際問(wèn)題的能力都有要求。 健康檔案包括：人員健康檔案表、人員體檢表等。 培訓(xùn)計(jì)劃必須由企業(yè)主管領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn) ， 頒發(fā)至有關(guān)部門實(shí)施 。 32 需持證上崗的人員 類別及證件名稱 化驗(yàn)員 化驗(yàn)證 壓力容器操作員 壓力容器上崗證 電工 電工證 鍋爐工 鍋爐工上崗證 33 第二章 廠房與設(shè)施 1. 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 （ 1998年修訂）中第三章廠房與設(shè)施共 23條。 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)應(yīng)做到確保質(zhì)量、安全實(shí)用和環(huán)境保護(hù)的要求。