【正文】 結(jié)果 限度 ≤ 絕對(duì) ~ 相對(duì) ＞ 相對(duì) 檢測(cè)限和定量限 ? 檢測(cè)限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中被測(cè)物能被檢測(cè)出的最小值，定量限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中被測(cè)物能被準(zhǔn)確測(cè)定的最小量，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度，雜質(zhì)限度檢查時(shí)應(yīng)驗(yàn)證其方法的檢測(cè)限，雜質(zhì)定量檢查時(shí)應(yīng)驗(yàn)證其方法的定量限。建立藥典分析方法時(shí)常需通過協(xié)同檢查得出重現(xiàn)性的結(jié)果。 ? 每種測(cè)定應(yīng)從樣品稱量或者高濃度溶液的稀釋開始。% %~% 相對(duì)值 177。設(shè)計(jì)三個(gè)濃度，按不同比例加入對(duì)照品。 準(zhǔn)確度 – 原料藥 ? 可用已知純度的對(duì)照品或符合要求的原料藥進(jìn)行測(cè)定； ? 用本法所得結(jié)果與已建立準(zhǔn)確度的另一方法測(cè)定的結(jié)果進(jìn)行比較； – 制劑 ? 用含已知量被測(cè)物的各組分混合物進(jìn)行測(cè)定； ? 如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中加入已知量的被測(cè)物進(jìn)行測(cè)定； ? 用本法所得結(jié)果與已建立準(zhǔn)確度的另一方法測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。 ? 若含量測(cè)定與雜質(zhì)檢查同時(shí)測(cè)定，用百分歸一化法，則線性范圍應(yīng)為雜質(zhì)規(guī)定限度的 20%至含量限度的 20%。 ? 含量均勻度，范圍應(yīng)為測(cè)試濃度的 70%~130%，根據(jù)某些劑型特點(diǎn)（如氣霧劑），此范圍可適當(dāng)放寬。 線性 –可用一儲(chǔ)備液經(jīng)精密稀釋或分別精密稱樣，制備一系列的供試品進(jìn)行測(cè)定，至少制備 5個(gè)濃度（通常選取 50%、 80%、 100%、 120%、 150%）。必要時(shí)進(jìn)行色譜峰純度檢查，證明含量測(cè)定成份的色譜峰中不含其它部分。必要時(shí)可采用二極管陣列檢測(cè)和質(zhì)譜檢測(cè)，進(jìn)行色譜峰純度檢查。專屬性試驗(yàn)要求證明能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物分區(qū)，需確證含被分析物的供試品呈正反應(yīng)，而不含被測(cè)成份的陰性對(duì)照呈負(fù)反應(yīng)，結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物也應(yīng)呈負(fù)反應(yīng)。 ? LDSDB,max： B產(chǎn)品最大日劑量。 ? 應(yīng)該作為清潔驗(yàn)證的第一限度。 特別針對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量方面的影響，對(duì)驗(yàn)證項(xiàng)目提供 GMP和法規(guī)的支持。 職責(zé) 項(xiàng)目經(jīng)理 系統(tǒng)負(fù)責(zé)人 用戶 實(shí)驗(yàn)室人員 技術(shù)支持 人員 驗(yàn)證人員 確保與清潔驗(yàn)證相關(guān)設(shè)備清洗規(guī)程的開發(fā)和批準(zhǔn)、分析方法的驗(yàn)證、目 標(biāo)活性成分的計(jì)算和選擇以及清潔規(guī)程的實(shí)施過程全部按計(jì)劃進(jìn)行。 擦拭 淋洗 模 擬 法 取樣 人員 經(jīng)培 訓(xùn)， 清潔 操作 人員 與取 樣人 員不 能為 同一 人 取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn) 取樣點(diǎn) 通常不可能擦拭設(shè)備的 全部表面，因此應(yīng)該選 擇設(shè)備的最難清潔部位 作為取樣點(diǎn)，這些區(qū)域 代表清潔難度和殘留水 平方面代表著清潔規(guī)程 最大程度的挑戰(zhàn)。 缺點(diǎn) ：溶解與流體力學(xué)原理，當(dāng)溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流進(jìn)而 有效的溶解殘留物，或殘留物不溶或殘留物干結(jié)在設(shè)備表面時(shí)， 不能反映設(shè)備真實(shí)的清潔狀況。 取 樣 方 法 優(yōu)點(diǎn) ：能對(duì)最難清潔部位直接取樣，通過考察最難清潔部位評(píng)價(jià) 整套設(shè)備的清潔狀況。 ? 用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，計(jì)算回收率與 RSD ? 下面是棉簽擦拭取樣的方法： 第一步 第二步 淋洗液取樣方法驗(yàn)證 ? 通常淋洗液取樣方法不做回收率驗(yàn)證；定量檢查應(yīng)做回收率驗(yàn)證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量的分析物回收率，回收率通常應(yīng)不低于 95%。 ? 在鋼板上畫出 10*10cm的區(qū)域。 ? ，通常要求 L/D小于 ? ? ? 、可靠和反復(fù)的清潔要求湍流。 清潔方法的開發(fā)設(shè)計(jì) ? 清潔方法的分類和特點(diǎn)： ? 手工清潔 ? 在線清潔 ? 在線清潔的特點(diǎn)： 、容器、管道能夠自動(dòng)清洗。其中必須包括各部件的清洗過程 ? ? ，批準(zhǔn)驗(yàn)證工作的負(fù)責(zé)人、驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)、再驗(yàn)證時(shí)間。 歐盟 GMP的要求 ? ，可從相似產(chǎn)品及工藝選擇一個(gè) 具有代表性的產(chǎn)品 和工藝進(jìn)行清潔驗(yàn)證， ? ，通常采用連續(xù) 3個(gè)批次 ，并且檢驗(yàn)合格。 ? 工藝驗(yàn)證中注意事項(xiàng) ?確認(rèn)所有設(shè)備、儀器儀表已得到校驗(yàn)合格； ?確認(rèn)對(duì)驗(yàn)證中所有偏差進(jìn)行記錄，并建立有效的預(yù)防措施； ?確認(rèn)已建立合適的可接受標(biāo)準(zhǔn)； ?如可能，應(yīng)進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗(yàn)； ?應(yīng)選取足夠的批數(shù) ,并說明選取原則 . ? 清潔驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證主要的 5個(gè)內(nèi)容 ? ? ? ? ? 法規(guī)對(duì)清潔驗(yàn)證的要求 ? 新版 GMP的要求 ? 第一百五十五條 ? 清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染，清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備的使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度因素。 歐盟對(duì)回收物料的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)是： ?通過驗(yàn)證建立回收物料和回收溶媒的回收工藝，制定 處理程序 。 ?這一類變更，一定要反映出變更前后雜質(zhì)檔案的變化。 PQ包括以下內(nèi)容： 實(shí)際的產(chǎn)品和在 OQ中確立的運(yùn)行參數(shù)和程序 確認(rèn)在 OQ中確立的工藝過程與實(shí)際能力 產(chǎn)品的可接受性 工藝過程的可重現(xiàn)性與可靠性 歐盟和中國 對(duì)工藝驗(yàn)證要求的差異 從驗(yàn)證的分類來看： ?歐盟對(duì)工藝驗(yàn)證執(zhí)行回顧性驗(yàn)證（收集批號(hào)至少20批）或是同步驗(yàn)證（收集批號(hào)至少 3批）沒有特別的要求。 ? 工藝過程運(yùn)行程序：物料處理要求。 ? 應(yīng)使用從相關(guān)研究中累計(jì)的數(shù)據(jù)來建立 PQ 的生產(chǎn)條件。轉(zhuǎn)移和工藝放大活動(dòng)的監(jiān)控能被用于進(jìn)一步開發(fā)控制策略 應(yīng)運(yùn)用良好的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控體系來確保性能受控并確定改進(jìn)領(lǐng)域 一旦生產(chǎn)終止，如穩(wěn)定性研究等監(jiān)控應(yīng)繼續(xù)以完成該研究。這種知識(shí)是生產(chǎn)工藝，控制戰(zhàn)略，工藝 驗(yàn)證方法和持續(xù)改進(jìn)的基礎(chǔ)。 技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)的目標(biāo)是將產(chǎn)品和工藝知識(shí)在生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)或之間從開發(fā) 轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)以達(dá)到產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)。 產(chǎn)品終止活動(dòng)的目標(biāo)是有效地管理產(chǎn)品生產(chǎn)周期的最后階段 工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)的應(yīng)用 開發(fā) 技術(shù)轉(zhuǎn)移 生產(chǎn) 生產(chǎn)終止 整個(gè)開發(fā)過程所做的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和監(jiān)控能被用于建立生產(chǎn)的控制策略 工藝放大活動(dòng)的監(jiān)控能為工藝性能和為成功整合到生產(chǎn)中去提供初步的提示。 ? ? PQ 的方法應(yīng)當(dāng)基于成熟的科學(xué)知識(shí)以及生產(chǎn)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品及工藝的總體理解水平。 ? 備件清單 ? OQ需要考慮： ? 工藝過程的控制限度如時(shí)間、溫度、壓力、運(yùn)行速度） ? 軟件參數(shù)：原料的規(guī)格。 ? 風(fēng)險(xiǎn)分析和可能失敗的情形，采取的行動(dòng)級(jí)別和最差狀況。