【正文】 和組織實施 ? 風(fēng)險回顧或回顧性風(fēng)險評估（續(xù)）： ? 風(fēng)險回顧的一個重要目標(biāo)是審核風(fēng)險降低措施的有效性，這類審核通常會與風(fēng)險事件的審查相結(jié)合。 2. QRM計劃和組織實施 ? 風(fēng)險回顧或回顧性風(fēng)險評估： ? 在下一年度的風(fēng)險管理計劃中，風(fēng)險評估團隊?wèi)?yīng)當(dāng)對每一個風(fēng)險模塊進行回顧。然后通過風(fēng)險分析決定是否采取風(fēng)險降低措施。 ? 公司應(yīng)當(dāng)擬定一份與前一張幻燈片相似的標(biāo)準(zhǔn)的會議記錄表格，將會議溝通內(nèi)容的記錄從記錄本轉(zhuǎn)移到表格上，并將其歸檔到QRM文件體系之中。這樣的會議通常會處理小的風(fēng)險或不良趨勢，這些問題或趨勢一般不會啟動偏差報告。 ? 如果風(fēng)險級別較低，可采用非正式的程序。 ? 當(dāng)用人員失誤作為原因時，應(yīng)當(dāng)論證其他基于工藝、程序或系統(tǒng)的失誤或問題（如果存在的話）沒有被忽略。 2. QRM計劃和組織實施 ? 以下表格可適用于系統(tǒng)的風(fēng)險評估： 名稱：風(fēng)險評估對象的名稱或編碼 系統(tǒng)失效：指風(fēng)險的現(xiàn)象描述，通常與風(fēng)險可能性（ P）的評判相關(guān)聯(lián) 失效模式：指失效如何對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的描述，通常與風(fēng)險嚴(yán)重性（ S）的評判相關(guān)聯(lián) 當(dāng)前控制：指當(dāng)前已有的控制措施，通常與可監(jiān)測性（ D）的評判相關(guān)聯(lián) RPN：風(fēng)險優(yōu)先數(shù)值，是上述三個評估數(shù)值， S, P 和 D 的乘積 名稱 系統(tǒng)失效 的描述 失效模式 當(dāng)前控制 S P D RPN 是否接受 各類措施 2. QRM計劃和組織實施 ? 不良事件引發(fā)的風(fēng)險評估： ? 非計劃的風(fēng)險評估通常由各種不良事件所引發(fā)，例如投訴、偏差、官方檢查或自檢中發(fā)現(xiàn)的缺陷、不合格或退回的產(chǎn)品等。 ? 將每一項風(fēng)險因素的得分與預(yù)先在 FMEA方法 SOP中設(shè)定的風(fēng)險可接受限度相比較，可以做出是否需要采取風(fēng)險降低措施的決定。 2. QRM計劃和組織實施 ? 風(fēng)險評估計劃的實施： ? QA 部門應(yīng)當(dāng)有一名人員負(fù)責(zé) QRM，按照年度計劃組織 QRM活動。 2. QRM計劃和組織實施 ? 上述 QRM評估的檢查員手冊多次提出“風(fēng)險管理計劃”的概念： ? 要有一份高層的文件描述企業(yè)的 QRM政策，其中包含范圍、方案和組織 QRM活動的時間表 ? QRM系統(tǒng)應(yīng)保證對質(zhì)量風(fēng)險的評估是基于對風(fēng)險的系統(tǒng)識別，并包含所有可能發(fā)生的風(fēng)險 ? 能證明 QRM的運用 是有計劃的 ，而且 清晰的定義 了 QRM的關(guān)鍵要素 并形成文件 ? 在 QRM開始執(zhí)行之后，企業(yè)應(yīng)將定期回顧 風(fēng)險管理計劃中風(fēng)險評估和輸出的準(zhǔn)確性 ，并形成文件 2. QRM計劃和組織實施 ? 應(yīng)制定一份高級別文件， QRM主文件，作為計劃的和系統(tǒng)的 QRM活動的依據(jù)，它應(yīng)包含以下內(nèi)容： ? 公司的 QRM的方針政策 ? QRM的適用范圍和模塊劃分 ? QRM的組織結(jié)構(gòu)和評估團隊 ? 職責(zé)劃分和決策程序 ? 風(fēng)險評估的程序和相關(guān)工具 ? 文件體系和相關(guān)表格 ? 下層文件： QRM 年度計劃 2. QRM計劃和組織實施 ? 有組織、有計劃的質(zhì)量風(fēng)險管理活動： ? ICH Q10 …… 體系的設(shè)計應(yīng)適當(dāng)?shù)亟Y(jié)合風(fēng)險管理原則，包括采用適當(dāng)?shù)墓ぞ摺? 2. QRM計劃和組織實施 ? 質(zhì)量風(fēng)險管理的基本原則（中國新版 GMP）： ? 第十三條 質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。 ? 問題： ? 貴企業(yè)是否有“影響藥品質(zhì)量的所有因素”的清單呢？ ? 如何確定“影響藥品質(zhì)量的所有因素”？ ? “有組織、有計劃的全部活動”包含了哪些活動？你們的質(zhì)量部門是否安排的計劃了足夠的這些活動？ 2. QRM計劃和組織實施 ? “影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素”是 QRM的管理對象： ? 對“所有因素”的識別是質(zhì)量管理的基礎(chǔ)，因此質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)有一份“所有因素”的清單。 ? 在進行任何變更后，應(yīng)進行評估以確認(rèn)實現(xiàn)了質(zhì)量目標(biāo)并沒有出現(xiàn)對產(chǎn)品質(zhì)量的非預(yù)期的有害影響 。 ? 非計劃的變化（偏差）：包括任何形式的系統(tǒng)失效，偏差、缺陷或不合格產(chǎn)品，以及其他問題。 12 2023/1/29 第一百三十八條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進行的確認(rèn)或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。 10 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 影響藥品質(zhì)量的所有因素可概括為人、機、料、法、環(huán)： – 人員操作：關(guān)鍵崗位的人員標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵操作的標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)等 – 廠房與設(shè)備維護：關(guān)鍵設(shè)備的使用、校準(zhǔn)、清潔和維護標(biāo)準(zhǔn)等 – 倉儲與物料管理：關(guān)鍵物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)商標(biāo)準(zhǔn)、倉儲運輸環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)、控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法等 – 生產(chǎn)工藝過程控制：各種過程控制標(biāo)準(zhǔn)，如關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵控制參數(shù)的控制范圍、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法等 – 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制：空氣中塵埃粒子和微生物的控制標(biāo)準(zhǔn)、壓差和氣流控制標(biāo)準(zhǔn)、溫濕度標(biāo)準(zhǔn)等 ? 所有關(guān)鍵因素的控制標(biāo)準(zhǔn)都必須要符合。如果 GMP 僅關(guān)注那些與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性和工藝無關(guān)的條款要求，那么這種符合性是不能保證產(chǎn)品質(zhì)量的。 4 2023/1/29 5 4/7/2023 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 2023年， FDA發(fā)布 《 基于風(fēng)險的 21世紀(jì)的 cGMP》 ，提出在風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上將質(zhì)量設(shè)計到產(chǎn)品中，繼而 ICH 根據(jù)這一指導(dǎo)思想起草了指導(dǎo)文件 Q Q9和 Q10： ? Q8 – 藥品研發(fā)： ? CTPP和 CQAs ? CPP和設(shè)計空間 ? QbD和 PAT ? Q9 – 質(zhì)量風(fēng)險管理（ QRM）： ? QRM的原則和程序 ? 規(guī)范的評估方法和應(yīng)用 ? Q10 – 藥品質(zhì)量體系（ PQS）： ? 藥品生命周期 ? 知識管理 ? 體系不斷完善 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 歐盟修訂了 EU GMP的第一章藥品質(zhì)量體系： ? 為了與 ICH Q10的理念和用詞相匹配 ? 用藥品質(zhì)量體系（ PQS）全面替代了質(zhì)量保證（ QA）， ? 將 ICH Q10納入 EU GMP 的第三部分，作為 GMP第一章的補充說明。標(biāo)志著質(zhì)量管理從“質(zhì)量檢驗”提升至“質(zhì)量保證” ——―好的產(chǎn)品首先是驗證 /生產(chǎn)出來的，然后才是控制 /檢驗出來的”。 ? GMP發(fā)展的第二個里程碑： 1978年 6月， FDA GMP發(fā)布的 《 藥品工藝檢查驗收標(biāo)準(zhǔn) 》 ，提出了驗證的要求。因此必須為 GMP尋找新的基礎(chǔ)，以適應(yīng)、鼓勵和促進技術(shù)創(chuàng)新和使企業(yè)形成質(zhì)量體系不斷完善和提升的管理機制。 主動地設(shè)計和完善質(zhì)量體系：實踐中感覺受激勵和有成就感 ? PQS要求對所有影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素進行控制，但沒有也不可能提出哪些是關(guān)鍵因素， 因此這一體系必須建立在風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上。 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? PQS的設(shè)計始于生產(chǎn)工藝的研發(fā)： ? 首先建立產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)檔案（ QTPP, Quality Target Product Profile） ? 識別藥品的關(guān)鍵質(zhì)量特性（ CQAs） ? 研究原輔料成分的質(zhì)量特性 ? 選擇一種適合的生產(chǎn)工藝，并設(shè)置關(guān)鍵工藝參數(shù)（ CPPs） ? 制定適合的質(zhì)量控制戰(zhàn)略 ? 將生產(chǎn)工藝的技術(shù)解決方案、物料和產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制策略寫成注冊文件，申請上市許可證書 8 2023/1/29 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 研發(fā)資料向生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移后，應(yīng)識別和研究可能對工藝和產(chǎn)品特性產(chǎn)生影響的所有因素，以形成新的控制戰(zhàn)略。這些技術(shù)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)通過驗證和確認(rèn)程序的檢驗。特點是變化原因清楚，影響和后果不清楚，所以風(fēng)險評估重點在于變更可能的影響的識別。 15 1. QRM與 PQS的一體化建設(shè) ? 嚴(yán)格的變更控制程序是新版 GMP中的最基本理念： ? 要有程序保證對計劃變更進行預(yù)先的評估，其批準(zhǔn)要先于實施，必要時應(yīng)考慮向法規(guī)當(dāng)局備案和獲得批準(zhǔn) 。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動。在系統(tǒng)的評估之后，會形成一份從所有影響因素中篩選出的關(guān)鍵影響因素清單 ? 以下是風(fēng)險評估的幾項原則。 ? 問題： ? 如何 按風(fēng)險級別制定差異化的 質(zhì)量 管理程序 ？ ? 如何針對對于不同的風(fēng)險級別建立不同的文件系統(tǒng)？ 2. QRM計劃和組織實施 ? 2023年 3月， PIC/S 發(fā)布了評估質(zhì)量風(fēng)險管理執(zhí)行情況的 GMP檢查員助手備忘錄 ? 此檢查員手冊有助于理解怎樣的 QRM能夠被接受。 ? QA部門應(yīng)按照模塊組織和計劃前瞻的和回顧的風(fēng)險評估，這些活動的結(jié)果將成為PQS不斷完善的基礎(chǔ)。 ? 要引導(dǎo)參加評估的人員通過頭腦風(fēng)暴識別所有有可能發(fā)生的風(fēng)險，做出各種假設(shè)：什么可能出錯？ ? 可采用一些風(fēng)險評估工具，如： ? 流程圖 ? 平面圖 ? 核查表 ? 魚骨