包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析-全文預(yù)覽
【正文】 物人每日允許暴露量（ PDE）進(jìn)行比較，得出該浸出物水平是否符合安全性要求的結(jié)論 人每日允許暴露量（ PDE） ? 由文獻(xiàn)、毒性數(shù)據(jù)庫(kù)獲得浸出物的 PDE ? 通過進(jìn)行相應(yīng)的安全性試驗(yàn)獲得浸出物的 PDE ? 由文獻(xiàn)、毒性數(shù)據(jù)庫(kù)無法獲得浸出物的 PDE，且又未進(jìn)行相應(yīng)的安全性試驗(yàn)時(shí)，可采用安全性閾值（ Safety Concern Threshold SCT）進(jìn)行安全性評(píng)估（不同給藥途徑的 SCT不同） 毒性數(shù)據(jù)可從數(shù)據(jù)庫(kù)，如 RTECS， TOXLINE CORE，TOXLINE SPECIAL， T0XBI0和 T0XCAS，以及互聯(lián)網(wǎng)等毒理學(xué)參考文獻(xiàn)中獲得 安全性閾值（ SCT）：當(dāng)浸出物水平低于這個(gè)值時(shí)，即使具有致癌性，其對(duì)安全性的影響也可忽略不計(jì) 歐洲藥品局（ EMA）和美國(guó) FDA推薦遺傳毒性致癌物的毒性閾值（ TTC）為 美國(guó)產(chǎn)品質(zhì)量研究學(xué)會(huì)（ PQRI）推薦吸入制劑的 SCT為 ，注射劑的 SCT為 案例分析 （ 250ml） 變更申請(qǐng)：玻璃輸液瓶變更為三層共擠輸液膜袋（三層共擠輸液用膜、塑料輸液容器聚丙烯接口、塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋 拉環(huán)式） 變更風(fēng)險(xiǎn)分析： ① 大容量注射劑，采用最終滅菌工藝，滅菌條件115℃ /35min，殘存概率法；三層共擠輸液膜袋是否可以滿足相應(yīng)滅菌工藝條件要求，且工藝參數(shù)不變？ ② 三層共擠輸液膜袋為半透性材料，能否保證效期內(nèi)制劑質(zhì)量穩(wěn)定，包括失水率等，達(dá)到與產(chǎn)品質(zhì)量要求相符的保護(hù)作用？ ③ 三層共擠輸液膜袋組件材料配方中含有多種抗氧劑，其含量是否符合安全性要求；是否會(huì)遷移至藥液中產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)；主藥是否被材料吸附，并對(duì)制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響？ 變更研究： 明晰包裝組件材料配方，進(jìn)行材料使用安全性早期評(píng)估 變更包裝滅菌工藝驗(yàn)證、容器密封完整性驗(yàn)證 相容性研究（遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)、安全性評(píng)估） 穩(wěn)定性試驗(yàn)（低濕條件下失水率） 三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑信息 ? 三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑種類和含量，符合 EP規(guī)定；每種樹脂中添加抗氧劑的種類不超過 3種，總量不超過 % ? 三層共擠輸液用膜質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)顯示其適應(yīng)性試驗(yàn)溫度為 121℃ /15min，組合蓋和接口為 115℃ /35min，變更包裝可耐受該滅菌條件 進(jìn)行了全面的滅菌工藝驗(yàn)證，包括空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透、滅菌前微生物污染水平監(jiān)測(cè)及生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn) ? 半透性容器的保護(hù)作用（水蒸氣密封性） 變更包裝三批樣品在加速試驗(yàn)條件下水蒸氣透過量 ? 相容性研究 加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品 針對(duì)材料配方中的添加物，選擇 HPLC、 GCMS和 ICP法，進(jìn)行了全面的方法學(xué)驗(yàn)證，包括專屬性、線性、精密度、回收率、最低檢測(cè)限和最低定量限 檢測(cè)結(jié)果列表，進(jìn)行安全性評(píng)估 加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品 考察主藥含量等指標(biāo)，與原玻璃包裝產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比（消除空白干擾） 由上表可看出，浸出物抗氧劑 1010＜ ml,其余四種抗氧劑均未檢出；苯乙烯單體（三層共擠輸液膜內(nèi)層、中層、外層除聚丙烯外，還有 SEB， SEB是苯乙烯、乙烯、丁烯共聚物）＜ ，鋁、鎂含量均＜ 用法用量：成人一般一次 250ml~500ml一日 1~2次。 核心 證明變更包裝材料 /容器是合理的或是可接受的 根據(jù)制劑的特點(diǎn)、材料的特性、給藥途徑及包裝的變更情況，分析評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、無菌保證水平、安全性和有效性產(chǎn)生的影響及影響的程度 設(shè)計(jì)并進(jìn)行一系列試驗(yàn)，包括穩(wěn)定性試驗(yàn)、包裝容器密封性和完整性試驗(yàn)、滅菌條件試驗(yàn)、相容性試驗(yàn)（提取試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)）等 對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估：穩(wěn)定性和密封完整性（保護(hù)性）、無菌保證水平（材料適應(yīng)性）、浸出物的種類及水平（相容性、安全性） 證明擬變更的包裝材料 /容器有益于產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定及安全性，或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性不產(chǎn)生影響或不足以造成不可接受的藥品質(zhì)量變化及安全性風(fēng)險(xiǎn)。 不同給藥途徑制劑與包裝容器發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)表 不同給藥途徑的劑型的風(fēng)險(xiǎn)程度 制劑與包裝容器系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性 高 中 低 最高 吸入氣霧劑及噴霧劑，注射液和注射用混懸液 無菌粉針劑及注射用粉針，吸入粉霧劑 高 眼用溶液及混懸液 鼻吸入氣霧劑及噴霧劑 透皮軟膏及貼劑 低 局部用溶液及混懸液 局部及舌下用氣霧劑 口服溶液及混懸液 局部用粉劑 口服粉劑 口服片劑 膠囊等固體制劑 高風(fēng)險(xiǎn)制劑，如吸入制劑（氣霧劑，吸入溶液劑、混懸劑，噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混懸型）、滴眼液（溶液型、混懸型）等變更包裝，其與藥品發(fā)生相互作用的可能性較大，大多屬Ⅲ 類變更。 未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估或缺乏支持性依據(jù) 案例： XXX氯化鈉注射液 包裝：鈉鈣玻璃輸液瓶加氯化丁基膠塞 變更申請(qǐng)：擬變更為三層共擠輸液用膜制袋包裝 研究?jī)?nèi)容：變更前后樣品進(jìn)行了全面的質(zhì)量對(duì)比研究 變更后三批樣品進(jìn)行了 6個(gè)月加速和 6個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察的質(zhì)量指標(biāo)全面合理（失水率） 列表匯總了擬變更包裝三層共擠輸液膜、聚丙烯組合蓋和聚丙烯接口的組成及添加劑，進(jìn)行了藥品與變更包裝的相容性研究 處方工藝未變，滅菌條件 121℃ /12分鐘， F0≥12 遷移試
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