【正文】 類的增多和雜質(zhì)水平的增加；216。216。三、技 術(shù) 要求質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 2 質(zhì)量對比研究216。 申請將 CZT3中的 R,RCZT3限度由 %修改為 5% 批號 CZT3中的 R,RCZT3 終產(chǎn) 品 CZT5中 R,RCZT520230101 % %20230102 % %20230308 % %20230901 % %20230902 % %20230903 % %三、技 術(shù) 要求工藝驗證： 應(yīng)對變更后生產(chǎn)工藝進行研究與驗證，以確定變更后工藝的合理性和可放大性。 基于終產(chǎn)品的 CQAs控制的需要，來制定中間體中相關(guān)項目的控制限度。 應(yīng)列出變更后生產(chǎn)工藝中的重要中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并提供中間體的質(zhì)量控制的合理性依據(jù)。 對于變更整個生產(chǎn)工藝的補充申請，應(yīng)按照新申請的要求進行整個生產(chǎn)工藝中各單元反應(yīng)的關(guān)鍵工藝參數(shù)界定和控制研究；216。 關(guān)鍵工藝參數(shù)一般都會對 API的 CQAs產(chǎn)生重要影響，且具有較大的控制難度；對 API的 CQAs無影響的工藝參數(shù)為非關(guān)鍵工藝參數(shù)；216。三、技 術(shù) 要求關(guān)鍵工藝參數(shù)的界定216。 變更的風(fēng)險較高216。三、技 術(shù) 要求 例如：不同容量的反應(yīng)釜，由于釜體傳熱的不同，需要調(diào)整反應(yīng)條件，如反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、攪拌速度、攪拌方式。應(yīng)提供供應(yīng)商審計報告；三、技 術(shù) 要求（ 3）應(yīng)提供起始原料的生產(chǎn)工藝，并根據(jù)其工藝，對其工藝雜質(zhì)（包括有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、重金屬等）進行全面的分析，并對各雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進行詳細(xì)的研究；（ 4）制定起始原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并通過相關(guān)的方法學(xué)驗證工作，有目的的控制起始原料相關(guān)雜質(zhì)，制定合理的控制項目、方法和限度。216。 每個起始原料的擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將如何有助于控制策略。三、技 術(shù) 要求起始原料選擇 3 起始原料選擇的合理性論證 申報單位應(yīng)當(dāng)對起始原料的合理性進行論證。216。三、技 術(shù) 要求起始原料選擇 2 起始原料選擇的基本原則：216。 常被指定的 CQAsl 手性純度l 各特定雜質(zhì)和非特定雜質(zhì)l 晶型、粒度三、技 術(shù) 要求 確定 CQAs的意義：216。 難以了解終產(chǎn)品中的雜質(zhì)形成、去向和去除，給雜質(zhì)譜分析帶來困難；216。三、技 術(shù) 要求風(fēng)險分析：216。 研究內(nèi)容參照 “ 原料藥生產(chǎn)工藝研究的研究內(nèi)容 ”進行。 該類變更的風(fēng)險更高216。三、技 術(shù) 要求重要變更之一 —— 變更整個工藝路線216。三、技 術(shù) 要求幾類重要變更的主要研究內(nèi)容和技術(shù)要求 目前申報量較大的幾類重要變更：216。 生產(chǎn)工藝變更后，新工藝原料藥的質(zhì)量不僅要不低于原產(chǎn)品，其質(zhì)量還應(yīng)符合現(xiàn)行的技術(shù)要求。 ICH指導(dǎo)原則 Q Q Q Q Q11一、前言強調(diào)兩點216。 《 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》216。牽一發(fā)而動全身！216。 原料藥的工藝研究是整個藥學(xué)研究的基礎(chǔ)，原料藥的工藝變更可能會引發(fā)原料藥的質(zhì)量變更、制劑的相關(guān)變更，并對原料藥質(zhì)量、制劑質(zhì)量產(chǎn)生重要影響。 應(yīng)充分評估原料藥的工藝變更對其他事項所帶來的風(fēng)險一、前言與原料藥工藝變更研究相關(guān)的技術(shù)要求216。 “ 關(guān)于按 CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊申報資料有關(guān)事項的通知 ” （國食藥監(jiān)注 【 2023】 387號）附件216。 變更申請時的生產(chǎn)工藝研究和控制、質(zhì)量研究和控制等皆應(yīng)參照現(xiàn)行技術(shù)要求進行；216。（ 6）生產(chǎn)工藝放大 —— 原料藥制備研究技術(shù)指導(dǎo)原則（ 7）工藝驗證 ——CTD 格式申報的技術(shù)要求 三、技 術(shù) 要求原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的研究內(nèi)容（ 1）明確原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ CQAs）；（ 2）質(zhì)量分析分析：根據(jù)變更程度的大小及變更對原料藥CQAs的影響進行風(fēng)險分析，明確風(fēng)險控制策略和需要進行的相關(guān)研究內(nèi)容；（ 3）如變更涉及起始原料，應(yīng)論證起始原料選擇的合理性；（ 4）如變更涉及工藝步驟的變更，應(yīng)研究確認(rèn)變更后得生產(chǎn)工藝各步驟、尤其是變更步驟的所涉及的關(guān)鍵工藝參數(shù)是否需要進行調(diào)整；三、技 術(shù) 要求（ 5）研究確定相關(guān)的控制策略是否需要進行相應(yīng)的調(diào)整，以實現(xiàn)變更所引起風(fēng)險的有效控制；（ 6）綜合評估變更能否實施，并經(jīng)工藝驗證得以確認(rèn)；（ 7）結(jié)構(gòu)確認(rèn)方面，根據(jù)變更具體情況確定研究內(nèi)容，研究變更是否引起原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化、 CQAs的變化（雜質(zhì)譜、晶型、粒度等）；（ 8）針對變更可能對質(zhì)量產(chǎn)生的影響進行相關(guān)的質(zhì)量研究，驗證方法學(xué)是否適用，質(zhì)控限度是否需要調(diào)整；（ 9）研究確定變更是否引起原料藥穩(wěn)定性的變化。 變更反應(yīng)條件和參數(shù)、變更某步或幾步反應(yīng)以上幾類變更皆屬于 Ⅲ 類變更。 工藝路線 A 工藝路線 B原工藝路線變更后工藝路線三、技 術(shù) 要求風(fēng)險分析：216。 基本等同于新申請216。 購買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體原工藝：變更工藝后，以 E或 F為起始原料經(jīng) 12步反應(yīng)生成 API。 由起始原料中引入的雜質(zhì)的風(fēng)險大大增加；216。 當(dāng)物理性質(zhì)對藥物制劑的生產(chǎn)或性能產(chǎn)生重要影響時，也可將其指定為關(guān)鍵質(zhì)量屬性216。 明確需要進行的后續(xù)相關(guān)操作（純化、結(jié)晶、研磨）三、技 術(shù) 要求起始原料選擇 1 起始