【正文】 藥審中心 ） 對申報注射劑穩(wěn)定性研究的特殊要求： ? 1)為了指導臨床用藥 ， 對沒有臨床配伍經(jīng)驗的小針 、 粉針樣品 ， 應進行配伍試驗研究 ， 與臨床應用的配伍溶劑 （ 氯化鈉 、 葡萄糖等 ） 混合后 ， 考察在室溫條件下放置的穩(wěn)定性情況 ， 考察項目與穩(wěn)定性研究項目相同 。 2 ℃ 60% 177。 2 ℃ 60% 177。 2 ℃ 75% 177。 5% R H ，對溫度特別敏感的藥物則考察 25℃177。現(xiàn) 指 導 原 則一批樣品，除去包裝，攤成≤ 5m m 厚薄層，疏松原料攤成≤ 10m m 厚薄層強光照射： 4500l x 177。 ?（ 3） 供試品的質(zhì)量標準應與各項基礎研究及臨床試驗所使用的供試品的質(zhì)量標準一致 。 5%RH （ 3）長期試驗：適用于原料藥與藥物制劑 的考察（三批樣品） 主要考察條件： 25℃ 177。 5%RH – （ 3） 長期試驗： 適用于原料藥與藥物制劑的考察 （ 三 批樣品 ） –主要考察條件： 25℃ 177。 5%RH）， 強光（ 4500177。 （六）突出了有機溶媒殘留量 的檢查 ?原料藥有機溶劑殘留量檢查方法常見問題（藥審中心） （ 1） 所選溶劑的問題： ? 對于溶于水的原料藥 ， 可采用水作溶劑制備樣品溶液； ? 對不溶于水的原料藥 ， 可選擇二甲基甲酰氨 、 二甲基乙酰氨 、 二甲亞砜或其他適宜溶劑 。 對于含有多個手性中心的藥物，若根據(jù)所用的合成路線及質(zhì)量研究的結(jié)果，對映異構(gòu)體不可能存在，則可不訂入對映異構(gòu)體檢查項，但應對其他可能產(chǎn)生的非對映異構(gòu)體進行控制。 (4) 一種藥理作用具有高度的立體選擇性，而其他藥理作用的立體選擇性很低或無。 （五）立體異構(gòu)體藥物質(zhì)量研究 的幾個關鍵點 對映異構(gòu)體的構(gòu)型與藥理 作用的關系 。 ? (4) IR: a. 完成使用 IR法控制 H晶型中夾雜的 B晶型的方法學研究 。 C左右的第三種晶型分別進行溶解度的測試 。 與 176。 多晶型問題的處理原則 ? 1)已上市產(chǎn)品標準或文獻中已明確該原料藥是某種晶型的，仿制時應注意晶型與其保持一致，同時研究合適的晶型控制方法，在質(zhì)量標準中進行控制； ? 2)無文獻報道的，如為難溶性口服固體制劑或混懸液等非均一性制劑，則應在工藝及質(zhì)控上注意保證自制品晶型的一致性，待臨床研究完成后，再一并評價該晶型是否合適； ? 3)均一液體制劑用原料藥，一般不需考慮晶型問題，除非以某一晶型存在的原料藥不穩(wěn)定，則應選擇比較穩(wěn)定的晶型。 b. 若文獻報道不同晶型的理化性質(zhì)、生物學性質(zhì)方面有較大差異，建議進行一定條件下的晶型研究，并說明晶型的選擇性。 ? （ 2）申報單位有權(quán)選擇上市晶型以外的 ? 晶型。 （ 3）各晶型間的相互轉(zhuǎn)化。 3． 規(guī)范了有關物質(zhì)的限量 ?重視對制劑有關物質(zhì)的研究。 ?C、峰面積的歸一化法 通常用于粗略考察供試品中的雜質(zhì)含量 ， 除另有規(guī)定外 ， 一般不宜用于微量雜質(zhì)的檢查 。 ? 供試品溶液 I (1mg/ml) 及 II () 。 ? 例：阿司匹林：采用游離水楊酸為對照品。 ? 也可用精制的原料藥經(jīng)破壞性試驗后的樣品進行試驗。 （ 三） 純度檢查要有方法學研 究的資料 1．明確了有關物質(zhì)的概念。 3. 對異構(gòu)體藥物的鑒別特別強調(diào)專屬性。 熔點 ? 對于熔點難以判斷或熔融同時 分解的品種，應用 DSC予以佐證。 s ） 23 .1 滲透壓（氯化鈉等滲當量） 裝量 符號規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定 主藥標示含量（％） 二．化學藥品結(jié)構(gòu)或組分 確證的技術要求 化學藥品 /生物制品指導原則 ? 新藥申報單位在進行藥品注冊的申請中，必須報送原料藥化學結(jié)構(gòu)的研究資料，包括結(jié)構(gòu)確證的方法、試驗數(shù)據(jù)及圖譜、對圖譜的解析及綜合分析的結(jié)論等。因此，在制劑工藝的確定過程中，需要對各種工藝參數(shù)進行確認，如規(guī)模、剪切力、溫度等等。 ? 其他情況應按新輔料申報 ， 獲準后方可使用 。 二、新藥申報中有關藥用輔料的特殊情況 ? 由申報單位進口并僅供自己申報的制劑品種使用 、且用量很少的輔料 ， 不必要求申報單位提供 《 進口藥品注冊證書 》 及口岸藥檢報告；但申報單位須提供該輔料的國外藥用依據(jù)及其有關質(zhì)量標準 （ 包括原生產(chǎn)廠家標準或國外藥典標準 ） 和檢驗報告 （ 包括自檢報 ? 對于國內(nèi)正式藥用標準中未注明其具體用途的輔料 ，如應用于注射劑 ， 建議申報單位在一定的依據(jù)基礎上 ，制訂其內(nèi)控標準；若用量較大 ， 建議此質(zhì)量標準經(jīng)省級藥檢所復核 。同時要說明國內(nèi)外有關該劑型的研究狀況 ,并提供相關文獻資料 . 2 處方的規(guī)格，輔料的篩選要有研究資料 ? 主藥與輔料的相互作用要研究 ? 輔料的篩選要擇優(yōu) ? 輔料來源要規(guī)范 ? 制劑的基本性能要評價 ? 制劑影響因素與包裝材料要考察 ⑴ 主藥與輔料的相互作用要研究 (2) 輔料的篩選要擇優(yōu) 分散片中輔料的篩選 ?沒有選用優(yōu)質(zhì)的崩解劑 ?沒有選用親水性的粘合劑 ?沒有選用適宜的助流劑 (3) 輔料來源要規(guī)范 關于藥用輔料的申報要求及技術 審評要點 （藥審中心） ? 一 、 新藥申報中藥用輔料的原則要求 ? 原則上制劑中所使用的輔料應有正式的藥用標準 、或被主管部門認可的執(zhí)行標準 。 ? 三類溶劑 : 如符合以下三個條件之一：用于終產(chǎn)品的重結(jié)晶、臨床劑量很大（或需長期用藥）、靜脈注射劑，則應在質(zhì)量研究中檢測其殘留量，在報生產(chǎn)時酌情訂入質(zhì)量標準。 （ 4）終產(chǎn)品的純化方法 : ? 先用凝膠柱脫鹽 , 再用制備型 HPLC純化。注意采用多種展開系統(tǒng)。 （ 2） 需采用具有立體選擇性的方法控制手性原料 、 手性試劑及引入手性中心后的重要中間體的光學純度 ， 并提供詳細檢測方法及圖譜 。 美國 FDA關于原料藥制備工藝指導原則對于工藝流程圖及操作步驟的要求 流程圖應包括以下內(nèi)容： ① 反應物（比如，起始原料與中間體等） 與產(chǎn)物的化學結(jié)構(gòu)式； ② 立體構(gòu)型（如存在的話）； ③ 中間體（不管是否分離出來）； ④ 溶劑、催化劑與試劑。 手性中心引入的三種方式 : 第一 . 直接從起始原料中帶入 應提供控制起始原料光學純度的方法及質(zhì)量標準。 化學藥品 /生物制品指導原則 ? 原料 : 包括反應原料、溶劑，催化劑等。C 13186。 碳酸二乙酯 碳酸二甲酸 ? 閃點 77186。C ? 毒性 mg/kg mg/kg (LD50大鼠口服 ) 對眼睛有強刺激 美國 FDA關于原料藥制備工藝指導原則中對“原料”的要求 ① 是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件； ② 有商業(yè)來源； ③ 其名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì) 情況在化學文獻中均有明確描述： ④ 其獲取方法是眾所周知的（主要指從 動植物提取的起始原料及半合成抗生 素）。 素）。 對工藝過程中可能產(chǎn)生或夾雜的有關物質(zhì)或其它中間產(chǎn)物 ， 應說明其檢測方法和控制限度 。 原料藥粗品的分離、純化 ① 粗品的收率范圍 ② 測定粗品純度所做的所有分析數(shù)據(jù) ③ 分離及純化過程的詳細說明 ④ 其他純化過程； ⑤ 純品的收率范圍（重量及百分比）； ⑥ 純化方法有助于提高純度的證據(jù)（例如 產(chǎn)品純化前后的色譜圖 ) 手性藥物生產(chǎn)工藝申報資料及 審評要點 （藥審中心） ? （ 1） 所用的合成路線應有依據(jù) （ 文獻或理論 ） ， 注