化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)-毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)-全文預(yù)覽
【正文】 脫甲基反應(yīng)、對(duì)乙酰氨基酚的脫氫反應(yīng)、苯并 (a)芘羥化反應(yīng)和 7， 8二氫二醇苯并 (a)芘的環(huán)氧化、黃曲霉毒素 B1的 8， 9環(huán)氧化反應(yīng)等都可通過(guò)共氧化作用而完成。它包括氫過(guò)氧化物的還原和其他底物氧化生成脂質(zhì)氫過(guò)氧化物，這一過(guò)程稱為共氧化。 而 MAOB主要氧化 β 苯乙胺和芐胺 ，可受 1司來(lái)吉蘭的抑制 。 (5)單胺氧化酶 、 二胺氧化酶：在肝 、 腎 、腸 、 神經(jīng)等組織的線粒體中有單胺氧化酶 ，胞液中有二胺氧化酶 ， 這些酶能使各種胺類氧化脫氨生成醛和氨 。 (3)二氫二醇脫氫酶：除幾種羥化類固醇脫氫酶和醛糖還原酶外 ， 醛 酮還原酶(AKR)超家族還包括幾種二氫二醇脫氫酶 。幾種 ALDH酶類涉及醛類化合物的氧化過(guò)程，亦具有酯酶的活性。 Ⅱ 型和 Ⅲ 型ADH均不受吡唑的抑制。 Ⅱ 型 (π ADH)主要表達(dá)在肝臟，而在胃的量較低。 3． 醇 、 醛 、 酮氧化 還原系統(tǒng)和胺氧化 (1)醇脫氫酶：醇脫氫酶 (ADH)是一種含鋅酶，位于胞漿，分布于肝臟 (含量最高 )、腎臟、肺臟及胃粘膜。 在外源化學(xué)物氧化期間 ， 4a氫過(guò)氧化黃素蛋白轉(zhuǎn)變成 4a羥基黃素蛋白 ， 并將黃素蛋白過(guò)氧化物的氧轉(zhuǎn)送到底物上 ， FMO產(chǎn)生的代謝物是在外源化學(xué)物與過(guò)氧化物或過(guò)酸化物之間反應(yīng)的產(chǎn)物 。如苯異丙胺 、 芐達(dá)明 、 氯丙嗪 、 氯氮平 、 胍乙啶 、 丙咪嗪 、 甲苯丙胺 、 奧氮平及三苯氧胺等含氮藥物 ， 可經(jīng) FMO進(jìn)行 N氧化 ， 但大多數(shù)情況經(jīng)細(xì)胞色素 P450進(jìn)行 N氧化 。 此酶以黃素腺嘌呤二核苷酸 (FAD)為輔酶 ， 需要 NADPH和 O2。 P450催化羧酸酯裂解可生成羧酸和醛 ， 而酯酶水解生成羧酸和醇 。 (5)氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移 (oxidative group transfer)：氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移是經(jīng) P450催化的氧化脫氨 、 氧化脫硫 、 氧化脫鹵素作用 。 (4)雜原子 (O， S和 N)脫烷基(heteroatom dealkylation)：氮 、 氧和硫原子上帶有烷基的毒物 ， 可以發(fā)生脫烷基反應(yīng) 。 終致癌物 (3)雜原子 (S， N和 I)氧化和 N羥化(heteroatom oxygenation and Nhydroxylation)：含有硫醚鍵 (CSC)的有機(jī)磷毒物，可在 MFO的催化下進(jìn)行 S氧化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成亞砜或砜，這些氧化產(chǎn)物毒性可增高 510倍。 (2)雙鍵的環(huán)氧化 (epoxidation of a double bond)：黃曲霉毒素 B1(AFBI)和氯乙烯等含雙鍵的芳香族和烯烴類毒物氧化時(shí)，常常形成環(huán)氧化中間產(chǎn)物，環(huán)氧化物不穩(wěn)定可重排而成酚類。 脂肪族在體內(nèi)的羥化往往是末端的或倒數(shù)第二個(gè)碳原子被氧化成羥基 。 P450的催化機(jī)制還有些附加反應(yīng)，如果催化循環(huán)在不同的步驟中斷 (解偶聯(lián) )，則可分別產(chǎn)生單電子還原、生成超氧陰離子、生成過(guò)氧化氫和過(guò)氧化物旁路。如 CYPlAl表示 P450的 l基因族 A亞族第 1基因。 很多 P450的 cDNA和基因結(jié)構(gòu)已經(jīng)闡明 。其中以細(xì)胞色素P450(以下簡(jiǎn)稱為 P450)最為重要。 在肝臟及大多數(shù)組織中 ， 外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (微粒體 )或脂質(zhì)的可溶部分 (胞漿 )， 在線粒體 、細(xì)胞核及溶酶體則較少分布 。腸道菌群在某些外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化中起著重要的作用?，F(xiàn)在，許多生物轉(zhuǎn)化酶已被克隆和測(cè)序，基于單個(gè)酶的氨基酸一級(jí)序列而建立的命名系統(tǒng)可避免在命名上的混亂。 例如 ， 抗癲癇藥物麥山妥英 ， 它是 R和 S型外消旋混合物 ， 其在人體 S對(duì)映體迅速由細(xì)胞色素 2C19羥化并排泄；而 R對(duì)映體則較慢 。不同個(gè)體的生物轉(zhuǎn)化酶多態(tài)性。 。大多數(shù) Ⅱ 相反應(yīng)可導(dǎo)致外源化學(xué)物的水溶性顯著增加，且加速其排泄。 第三章 毒物的代謝轉(zhuǎn)化 一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶 外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶所催化的反應(yīng)一般分為兩大類，稱為 Ⅰ 相反應(yīng)和 Ⅱ 相反應(yīng)。對(duì)于外源化學(xué)物或毒物， “ 生物轉(zhuǎn)化 ” 和 “ 代謝 ” 兩個(gè)名詞常常作為同義詞使用。這些反應(yīng)的輔助因素與外源化學(xué)物功能基團(tuán)反應(yīng)，功能基團(tuán)可以是外源化學(xué)物原有組成成分，也可以是經(jīng) Ⅰ 相反應(yīng)引入或暴露的。 經(jīng)代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物可以分為4類： ①生成親電子劑，最為常見(jiàn)，苯并 (a)芘和 2乙酰氨基芴的代謝活化； ②生成自由基，如百草枯、硝化呋喃妥英經(jīng)催化還原，四氯化碳還原脫鹵，醌經(jīng)單電子還原，生成自由基等； ③生成親核劑，少見(jiàn)，如苦杏仁苷經(jīng)腸菌群酶催化生成氰化物，二鹵甲烷經(jīng)氧化脫鹵生成一氧化碳； ④生成氧化還原劑，少見(jiàn)，如硝酸鹽經(jīng)腸菌群酶催化生成亞硝酸鹽，還原酶催化Cr(VI)生成 Cr(V)， Cr(V)再催化生成 HO 某些 生物轉(zhuǎn)化酶具有多態(tài)性 ，其結(jié)構(gòu) (即氨基酸序列 )和活性不同。 有些外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化具有立體選擇性 ， 即一種對(duì)映體 (或立體異構(gòu)體 )的生物轉(zhuǎn)化速率要快于另一對(duì)映體 。 外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶的命名，由于其具有廣泛的和交叉的底物特異性，如按其催化反應(yīng)來(lái)命名，不可避免地造成混亂。此外，其他組織如腎臟、腎上腺、胰、脾、心、大腦、睪丸、卵巢、胎盤、血漿、血細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞及大動(dòng)脈等均有生物轉(zhuǎn)化酶。 外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶廣泛分布于全身組織 ， 在細(xì)胞則分布于幾種亞細(xì)胞組分 。 該酶系主要由三部分組成， 即 血紅素蛋白類 (細(xì)胞色素 P450和細(xì)胞色素 b5)、 黃素蛋白類(NADPH細(xì)胞色素 P450還原酶和 NADH細(xì)胞色素 b5還原酶 )和 磷脂類 。 目前已確定 ， P450是一個(gè)蛋白質(zhì)超家族 ， 其每一種對(duì)底物專一性有特征性譜 ， 其中某些是 P450結(jié)構(gòu)型的 ， 其他的是誘導(dǎo)型的 。 P450的命名是用斜體詞根 CYP代表除小鼠之外所有物種的細(xì)胞色素 P450的基因和 cDNA(小鼠用 Cyp)，詞根后的阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因族，大寫英文字母代表基因亞族，字母后的阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因亞族中的一個(gè)基因。 P450的催化機(jī)制：①氧化型細(xì)胞色素 P450(Fe3+)首先與 RH結(jié)合形成一種復(fù)合物；②再在 NADPH細(xì)胞色素 P450還原酶的作用下，由 NADPH提供一個(gè)電子使其轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型細(xì)胞色素 P450(Fe2+)復(fù)合物；③此復(fù)合物和一個(gè)分子氧結(jié)合形成含氧復(fù)合物；④ Fe2+O2復(fù)合物再加上一個(gè)質(zhì)子(H+)和由 NADPH細(xì)胞色素 P450還原酶或由細(xì)胞色素 b5提供的第二個(gè)電子，轉(zhuǎn)變成 Fe2+OOH復(fù)合物； ⑤第二個(gè)質(zhì)子的加入使 Fe2+OOH復(fù)合物裂解，形成水和 (FeO)3+復(fù)合物；⑥(FeO)3+復(fù)合物將氧原子轉(zhuǎn)移到底物，生成 ROH，并提供一個(gè)電子，使其中的 O2活化，活化氧；⑦釋放 ROH產(chǎn)物，此時(shí) P450(Fe2+)變?yōu)?P450
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