化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運-毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(已修改)
2025-01-06 08:20 本頁面
【正文】 生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation)是指外源化學(xué)物在機體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化，生物轉(zhuǎn)化是機體對外源化學(xué)物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機體維持穩(wěn)態(tài)的主要機制。對于外源化學(xué)物或毒物， “ 生物轉(zhuǎn)化 ” 和 “ 代謝 ” 兩個名詞常常作為同義詞使用。 第三章 毒物的代謝轉(zhuǎn)化 一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶 外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶所催化的反應(yīng)一般分為兩大類，稱為 Ⅰ 相反應(yīng)和 Ⅱ 相反應(yīng)。 Ⅰ 相反應(yīng)包括水解反應(yīng)、還原反應(yīng)和氧化反應(yīng)，這些反應(yīng)涉及暴露或引入一個功能基團，如 OH、 NH SH或 COOH，通常僅導(dǎo)致水溶性少量的增加。 Ⅱ 相反應(yīng)包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，與谷胱甘肽結(jié)合以及與氨基酸結(jié)合，如甘氨酸、牛磺酸和谷氨酸。這些反應(yīng)的輔助因素與外源化學(xué)物功能基團反應(yīng)，功能基團可以是外源化學(xué)物原有組成成分，也可以是經(jīng) Ⅰ 相反應(yīng)引入或暴露的。大多數(shù) Ⅱ 相反應(yīng)可導(dǎo)致外源化學(xué)物的水溶性顯著增加，且加速其排泄。 外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的另一結(jié)果是改變其毒效學(xué)性質(zhì)。大多數(shù)情況是生物轉(zhuǎn)化終止了藥物的藥效作用或降低了外源化學(xué)物的毒性，但對有的毒物卻可使毒性增強，甚至產(chǎn)生致癌、致突變和致畸效應(yīng)，又稱為代謝活化 (metabolic activation)或生物活化。 經(jīng)代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物可以分為4類： ①生成親電子劑，最為常見，苯并 (a)芘和 2乙酰氨基芴的代謝活化； ②生成自由基，如百草枯、硝化呋喃妥英經(jīng)催化還原，四氯化碳還原脫鹵，醌經(jīng)單電子還原，生成自由基等； ③生成親核劑，少見，如苦杏仁苷經(jīng)腸菌群酶催化生成氰化物，二鹵甲烷經(jīng)氧化脫鹵生成一氧化碳； ④生成氧化還原劑，少見，如硝酸鹽經(jīng)腸菌群酶催化生成亞硝酸鹽，還原酶催化Cr(VI)生成 Cr(V)， Cr(V)再催化生成 HO 。 (二 )毒物代謝酶的基本特性 生物轉(zhuǎn)化酶類 底物特異性廣泛 ， 一類或一種酶可代謝幾種外源化學(xué)物 ， 而且還可代謝內(nèi)源性化學(xué)物如乙醇 、 丙酮 、甾體激素 、 維生素 A和 D、 膽紅素 、 膽酸、 脂肪酸及花生酸等 。 生物轉(zhuǎn)化酶類在體內(nèi)持續(xù)地少量表達， 可稱為結(jié)構(gòu)酶；外源化學(xué)物可刺激 (誘導(dǎo) )很多生物轉(zhuǎn)化酶類合成 ， 可稱為誘導(dǎo)酶 。 某些 生物轉(zhuǎn)化酶具有多態(tài)性 ，其結(jié)構(gòu) (即氨基酸序列 )和活性不同。不同個體的生物轉(zhuǎn)化酶多態(tài)性。 造成外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化速度的個體差異。 化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶中氨基酸改變對催化活力的影響通常存在底物依賴性，例如，生物轉(zhuǎn)化酶的等位變體可與某些底物及抑制劑正常地相互作用，但對于其他底物則反應(yīng)異常。 有些外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化具有立體選擇性 ， 即一種對映體 (或立體異構(gòu)體 )的生物轉(zhuǎn)化速率要快于另一對映體 。 例如 ， 抗癲癇藥物麥山妥英 ， 它是 R和 S型外消旋混合物 ， 其在人體 S對映體迅速由細胞色素 2C19羥化并排泄；而 R對映體則較慢 。有些手性外源化學(xué)物具有抑制生物轉(zhuǎn)化酶的能力 ， 也具有立體選擇性 。 而且 ， 在某些情況非手性分子 (或非手性中心 )可轉(zhuǎn)變成對映體代謝物的混合物 ， 代謝產(chǎn)物也有立體選擇性 ， 即一種對映體要優(yōu)于其另一對映體的形成 。 外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶的命名，由于其具有廣泛的和交叉的底物特異性，如按其催化反應(yīng)來命名，不可避免地造成混亂?，F(xiàn)在，許多生物轉(zhuǎn)化酶已被克隆和測序，基于單個酶的氨基酸一級序列而建立的命名系統(tǒng)可避免在命名上的混亂。 (三 )毒物代謝酶的分布 毒物代謝過程主要在肝臟進行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等 (表 3一 1)。在脊椎動物，肝臟是含外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶最豐富組織，次之為皮膚、肺臟、鼻粘膜、眼及胃腸道。此外，其他組織如腎臟、腎上腺、胰、脾、心、大腦、睪丸、卵巢、胎盤、血漿、血細胞、血小板、淋巴細胞及大動脈等均有生物轉(zhuǎn)化酶。腸道菌群在某些外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化中起著重要的作用。由胃腸道吸收的外源化學(xué)物，肝臟和腸道上皮限制了經(jīng)口攝入外源化學(xué)物的全身生物活性作用，稱為首過消除。 不同的組織對外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化能力的顯著區(qū)別對于解釋化學(xué)物損傷的組織特異性具有重要的毒理學(xué)意義 。 外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶廣泛分布于全身組織 ， 在細胞則分布于幾種亞細胞組分 。 在肝臟及大多數(shù)組織中 ， 外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化酶主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (微粒體 )或脂質(zhì)的可溶部分 (胞漿 )， 在線粒體 、細胞核及溶酶體則較少分布 。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)富含生物轉(zhuǎn)化酶是因為經(jīng)尿液或膽汁排泄的外源化學(xué)物多為脂溶性 ， 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂質(zhì)雙層中易于溶解進行生物轉(zhuǎn)化 。 生物轉(zhuǎn)化的 I相反應(yīng) (phase Ⅰ biotransformation )主要包括氧化 、 還原和水解反應(yīng) 二、 Ⅰ 相反應(yīng) 反應(yīng) 胞 漿 線粒體 微粒體 溶酶體 其 他 氧化 醇脫氫酶、脫氫酶、醛氧化酶、黃嘌呤氧化酶、雙胺氧化酶 醛脫氫酶、 單胺氧化酶 前列腺素 H合成酶、黃素加單氧酶、細胞色素 P450 / 還原 偶氮和硝基還原、羰基還原、二硫還原、硫氧化物還原、醌還原 / 偶氮和硝基還原、羰基還原、醌還原、還原性脫鹵 / 腸道菌群：偶氮 和硝基還原血：羰基還原 水解 酯酶、環(huán)氧水化酶 / 酯酶、環(huán)氧水化酶 酯酶、 肽酶 血：酯酶、肽酶 (一 )氧化作用 1．細胞色素 P450酶系 微粒體細胞色素P450酶系又稱為微粒體混合功能氧化酶(microsomal mixed function oxidasem，MFO)，或單加氧酶 (monooxygenase)。 該酶系主要由三部分組成， 即 血紅素蛋白類 (細胞色素 P450和細胞色素 b5)、 黃素蛋白類(NADPH細胞色素 P450還原酶和 NADH細胞色素 b5還原酶 )和 磷脂類 。其中以細胞色素P450(以下簡稱為 P450)最為重要。 用苯巴比妥 (PB)和 3甲基膽蒽 (3MC)處理動物 ， 對大鼠肝微粒體的藥物氧化代謝有不同的作用 ， 將誘導(dǎo)型 P450分為 PB型和 3MC型 。 后者又稱為 P448， 主要存在于肝外組織 ， 其催化的底物及其他性質(zhì)不同于 P450。 目前已確定 ， P450是一個蛋白質(zhì)超家族 ， 其每一種對底物專一性有特征性譜 ， 其中某些是 P450結(jié)構(gòu)型的 ， 其他的是誘導(dǎo)型的 。 很多 P450的 cDNA和基因結(jié)構(gòu)已經(jīng)闡明 。 這些蛋白質(zhì)根
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