【正文】 化學(xué)藥品 研究中 有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問(wèn)題 一．化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝 研究的技術(shù)要求 （一）原料藥方面 在生產(chǎn)工藝方面主要有以下幾項(xiàng)要求 1 工藝路線要有依據(jù) 2 原材料要有標(biāo)準(zhǔn) 3 操作步驟要具體 ， 主要中間體和成品 要有質(zhì)控方法 4 有機(jī)溶媒殘留量要檢查 5 生產(chǎn)規(guī)模要逐步由小到大 ， 強(qiáng)調(diào)中試 規(guī)模 6 生產(chǎn)工藝或成品精制方法改變要申報(bào) 7 有關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題要說(shuō)明 1．工藝路線要有依據(jù) 強(qiáng)調(diào)：工藝路線選擇與設(shè)計(jì)的 合理性 化學(xué)藥品 /生物制品指導(dǎo)原則 ? 如是創(chuàng)制的全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品，應(yīng)說(shuō)明所用工藝路線的依據(jù)和原理；如果是仿制的藥品，則應(yīng)提供幾種不同的文獻(xiàn)路線，進(jìn)行分析對(duì)比，詳述所采用工藝路線的理由，并說(shuō)明是如何改進(jìn)的和改進(jìn)的依據(jù)。 碳酸二乙酯 碳酸二甲酸 ? 閃點(diǎn) 77186。C 13186。C ? 毒性 對(duì)皮膚接觸有害 ? 成本 /500ml /250ml 原甲酸三乙酯 原甲酸三甲酯 ? 閃點(diǎn) 85 186。C 60 186。C ? 毒性 mg/kg mg/kg (LD50大鼠口服 ) 對(duì)眼睛有強(qiáng)刺激 美國(guó) FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則中對(duì)“原料”的要求 ① 是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件； ② 有商業(yè)來(lái)源； ③ 其名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì) 情況在化學(xué)文獻(xiàn)中均有明確描述： ④ 其獲取方法是眾所周知的（主要指從 動(dòng)植物提取的起始原料及半合成抗生 素）。 化學(xué)藥品 /生物制品指導(dǎo)原則 ? 原料 : 包括反應(yīng)原料、溶劑，催化劑等。對(duì)特殊專用中間體應(yīng)提供合法來(lái)源證明及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品生產(chǎn)所用原料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購(gòu)進(jìn)。 素）。 手性中心引入的三種方式 : 第一 . 直接從起始原料中帶入 應(yīng)提供控制起始原料光學(xué)純度的方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 第二 . 通過(guò)不對(duì)稱合成 第三 . 消旋體的拆分 3. 操作步驟要具體，主要中間 體和成品要有質(zhì)控方法 化學(xué)藥品 /生物制品指導(dǎo)原則 ? 對(duì)所采用工藝路線 ， 要求寫出詳細(xì)的化學(xué)反應(yīng)式 （ 包括立體化學(xué) ） 、 反應(yīng)條件和操作步驟 ，注明投科量 （ 并注明摩爾數(shù) ） 、 收得率 、 原料的來(lái)源及規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) ， 并提供工藝流程圖 。 要詳細(xì)說(shuō)明各步反應(yīng)的終點(diǎn)控制方法 ， 主要中間體和成品的精制及質(zhì)量控制方法 ， 并提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)或圖譜 ， 以保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量 。 對(duì)工藝過(guò)程中可能產(chǎn)生或夾雜的有關(guān)物質(zhì)或其它中間產(chǎn)物 ， 應(yīng)說(shuō)明其檢測(cè)方法和控制限度 。 美國(guó) FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則對(duì)于工藝流程圖及操作步驟的要求 流程圖應(yīng)包括以下內(nèi)容： ① 反應(yīng)物（比如，起始原料與中間體等） 與產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式； ② 立體構(gòu)型（如存在的話）； ③ 中間體（不管是否分離出來(lái)）； ④ 溶劑、催化劑與試劑。 操作步驟 ① 反應(yīng)所用的典型設(shè)備； ② 反應(yīng)物（起始原料或中間體的化學(xué) 名稱及數(shù)量）； ③ 溶劑、催化劑與試劑（化學(xué)名稱及 數(shù)量）； ④ 條件（如溫度、 pH、反應(yīng)時(shí)間、壓 力等）； ⑤ 反應(yīng)終點(diǎn)的控制。 ⑥ 混合及分離過(guò)程； ⑦ 原料藥及中間體可能的純化過(guò)程； ⑧ 收率范圍〔粗品和（或）純品，重量 和百分比 ]。 原料藥粗品的分離、純化 ① 粗品的收率范圍 ② 測(cè)定粗品純度所做的所有分析數(shù)據(jù) ③ 分離及純化過(guò)程的詳細(xì)說(shuō)明 ④ 其他純化過(guò)程； ⑤ 純品的收率范圍（重量及百分比）； ⑥ 純化方法有助于提高純度的證據(jù)（例如 產(chǎn)品純化前后的色譜圖 ) 手性藥物生產(chǎn)工藝申報(bào)資料及 審評(píng)要點(diǎn) （藥審中心） ? （ 1） 所用的合成路線應(yīng)有依據(jù) （ 文獻(xiàn)或理論 ） ， 注意反應(yīng)條件及關(guān)鍵中間體的分離與純化方法的選擇 ， 以及合成工藝中消旋化的可能性 。 （ 2） 需采用具有立體選擇性的方法控制手性原料 、 手性試劑及引入手性中心后的重要中間體的光學(xué)純度 ， 并提供詳細(xì)檢測(cè)方法及圖譜 。 （ 3） 對(duì)于含兩個(gè)以上手性中心的藥物 ，因最終產(chǎn)品中可能存在的光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)數(shù)目多 ， 質(zhì)控難度大 。 此時(shí)對(duì)最終產(chǎn)品光學(xué)純度控制可采用加強(qiáng)合成過(guò)程中工藝條件的控制 ， 對(duì)各手性中間體及原料的光學(xué)純度嚴(yán)格控制來(lái)實(shí)現(xiàn) 。 合成多肽類藥物工藝路線 技術(shù)要求（藥審中心） ? （ 1）一般的合成方法 : ? 液相法 : 提供片段縮合的流程圖 ,給出每步反應(yīng)所用的溶劑 ,催化劑與試劑 . ? 固相法 : 提供流程圖 ,包括最初的縮合 ,常規(guī)的合成循環(huán) ,包括去掉 N端保護(hù)基 ,洗滌 ,中和 ,從樹脂上切除該多肽 . ? 多肽的修飾 : 應(yīng)提供修飾的詳細(xì)過(guò)程 . ? 多肽的純化 : 應(yīng)采用合適的方法將所需的多肽從雜質(zhì)中分離出來(lái) . ? 應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明粗品多肽的純化過(guò)程 . （ 2）反應(yīng)進(jìn)程的控制方法 : ? 液相法 : 一般采用 TLC法控制。注意采用多種展開系統(tǒng)。 ? 固相法 :一般采用茚三酮試劑等定性方法。 （ 3）中間體純度的控制方法 : ? 液相法 : 主要指標(biāo)有熔點(diǎn)、比旋度、質(zhì)譜及 TLC法。 ? 固相法 :一般不需控制中間體純度 ,但在合成較長(zhǎng)肽鏈時(shí) ,應(yīng)每隔 5個(gè)肽鍵測(cè)定氨基酸序列。 （ 4）終產(chǎn)品的純化方法 : ? 先用凝膠柱脫鹽 , 再用制備型 HPLC純化。 4．有機(jī)溶媒殘留量要檢查 第一類溶劑：避免使用 第二類溶劑：限制使用 藥審中心對(duì)殘留溶劑檢測(cè)的審評(píng)要點(diǎn) ? 一類溶劑 : 在制備工藝中應(yīng)盡量避免使用。如實(shí)在無(wú)法代替，則在申報(bào)臨床研究時(shí)，就應(yīng)研究出可靠的殘留量檢測(cè)方法，然后對(duì)所制備的原料藥進(jìn)行溶劑殘留量檢測(cè)，根據(jù)實(shí)測(cè)情況及 ICH的有關(guān)規(guī)定制訂各溶劑的合理限度，并將該項(xiàng)檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確保臨床用樣品符合所定要求。 ? 二類溶劑：如制備過(guò)程中使用了此類溶劑，則在申報(bào)臨床研究時(shí)，就應(yīng)用可靠的方法對(duì)所制備的原料藥（尤其是臨床用樣品）進(jìn)行溶劑殘留量檢測(cè)，并在臨床研究期間繼續(xù)積累數(shù)據(jù)，報(bào)生產(chǎn)時(shí)將后三步反應(yīng)中使用的此類溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ? 三類溶劑 : 如符合以下三個(gè)條件之一：用于終產(chǎn)品的重結(jié)晶、臨床劑量很大（或需長(zhǎng)期用藥）、靜脈注射劑，則應(yīng)在質(zhì)量研究中檢測(cè)其殘留量，在報(bào)生產(chǎn)時(shí)酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果原料藥的制備工藝中僅使用了三類溶劑，其殘留量的檢測(cè)可采用測(cè)干燥失重的方法控制，限度一般為 %。 5. 生產(chǎn)規(guī)模要逐步由小到大， 強(qiáng)調(diào)中試規(guī)模 化學(xué)藥品 /生物制品指導(dǎo)原則 原料藥的中試規(guī)模： 中試放大的具體投料量應(yīng)結(jié)合該藥的制劑規(guī)格、劑型及臨床使用情況而定，一般每批號(hào)原料藥的得量應(yīng)達(dá)到制劑規(guī)格量的 1萬(wàn)倍以上。 FDA關(guān)于原料藥中試生產(chǎn) 的指導(dǎo)原則 ? 1. 物理化學(xué)特征 ? (1)性質(zhì) : 名稱 , 外觀和各種理化性質(zhì) ? (2)結(jié)構(gòu) : 確證結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和解析 ? 2. 穩(wěn)定性 ? 3. 生產(chǎn)者的姓名和地址 ? 4. 原料藥的生產(chǎn) ? (1)原材料的質(zhì)量控制 ? 起始原料 ? 試劑 ,溶劑 ,輔助物質(zhì)的質(zhì)量控制 ? (2)合成方法 ? 合成全過(guò)程的流程圖 ? 反應(yīng)過(guò)程的描述 ? 終產(chǎn)品的純化 ? (3)參比標(biāo)準(zhǔn) ? 5. 工藝程序控制 ? (1)中間產(chǎn)品控制 ? (2)再加工 ? 6. 原料藥的質(zhì)量控制 ? (1)取樣分析 ? (2)發(fā)放產(chǎn)品的質(zhì)量控制 ? 7. 原料藥的固態(tài)形式 :包括多晶型現(xiàn)象 ,溶劑化物和粒子大小 6. 生產(chǎn)工藝或成品精制方法改 變要申報(bào) 7. 有關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題要說(shuō)明 藥品注冊(cè)管理辦法 ? 第