【正文】 名稱， 包括通用名、商品名、化學(xué)名稱和英文名稱 。采用先進(jìn)生產(chǎn)設(shè)備雖可提高生產(chǎn)率減輕勞動(dòng)強(qiáng)度 ，但 設(shè)備投資大 ，若產(chǎn)品產(chǎn)量不夠大時(shí)，其 經(jīng)濟(jì)效益就可能較差 。 39 制定生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本內(nèi)容 制定生產(chǎn)工藝規(guī)程的目的 : 保證藥品質(zhì)量，保證較高的勞動(dòng)生產(chǎn)率，建立必要的 “ 三廢 ” 治理措施和安全生產(chǎn)措施，減少人力和物力的消耗降低生產(chǎn)成本。 ① 確定生產(chǎn)品種的 年產(chǎn)量 。加壓氫化需 氫氣 和 Raney鎳 等 。 37 ⑵ 生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的依據(jù) 化學(xué)合成藥物在正式投產(chǎn)前要做大量的生產(chǎn)準(zhǔn)備工作。 生產(chǎn)車間 ， 還應(yīng)編寫與生產(chǎn)工藝規(guī)程相應(yīng)的 崗位操作法 或 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 ， 后者是生產(chǎn)崗位操作工人工作的直接依據(jù)。但這決不意味著可 隨意更改 生產(chǎn)工藝規(guī)程， 更改生產(chǎn)工藝規(guī)程 必須履行嚴(yán)格的審批手續(xù) 。 生產(chǎn)工藝規(guī)程重要性 :是指導(dǎo)生產(chǎn)的 重要文件 ，也是組織管理生產(chǎn)的 基本依據(jù) 。 如 試車合格 和 短期試生產(chǎn)達(dá)到穩(wěn)定 后， 即可著手制定生產(chǎn)工藝規(guī)程。 L脯氨酸縮合 32 根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 《 新藥評(píng)審辦法 》 的規(guī)定 : 原料藥制備工藝的 研究資料 及 文獻(xiàn)資料 是 申報(bào)新藥時(shí) 提交的第 5號(hào)資料 。 制藥過(guò)程有效化 的意義 : ①降低成本 。 只有將 GMP的內(nèi)容作為質(zhì)量體系的各要素與 ISO 9000體系有機(jī)地結(jié)合起來(lái) ，才能 建立 完善的、國(guó)際性的、普遍適用 的 制藥工程質(zhì)量管理和質(zhì)量保證體系。 在中試放大研究時(shí)，必須注意考查各步反應(yīng)可能帶來(lái)的“ 三廢 ” 和環(huán)境污染問(wèn)題， 并采取相應(yīng)措施， 有效地防范、控制和治理 (參見第六章 )。 若原料乙睛含有 %水分，縮合收率很低。 為解決生產(chǎn)工藝和安全措施中可能出現(xiàn)的問(wèn)題， 需測(cè)定某些物料的 物理性質(zhì) 和 化工參數(shù) ， 如 比熱、粘度、閃點(diǎn) 和 爆炸極限 等。 堿與鄰位香蘭醛 (511 }首先生成鈉鹽， 然后與硫酸二甲酯反應(yīng)。 小試收率 83%，中試收率僅有 78%左右。 為減輕勞動(dòng)強(qiáng)度，盡量采取 自動(dòng)加料 和 管線輸送 。 此反應(yīng)條件，對(duì)設(shè)備要求過(guò)高， 必須改進(jìn)。 21 經(jīng)考查，將攪拌速度降至 56rpm，并控制 T反 =90℃ ～ 100℃ (實(shí)驗(yàn)室時(shí)為 105℃) , 結(jié)果 胡椒環(huán) 的收率超過(guò)小試水平，達(dá)到 90%以上。 20 ⑶ 攪拌器形式與攪拌速度的考查 多數(shù)藥物合成是 非均相反應(yīng)， Q反 較大 。 ∴ 在工業(yè)生產(chǎn)上，目前不得不改 催化氫化工藝路線 。 但當(dāng)選定的工藝路線和工藝過(guò)程， 在中試放大時(shí)暴露出難以克服的重大間題時(shí) ， 就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線，修正其工藝過(guò)程 如 鹽酸氮芥 的 生產(chǎn)工藝曾用 乙醇精制 ，所得產(chǎn)品 熔距很長(zhǎng)雜物較多，難以保證質(zhì)量 。 中試放大階段對(duì) 裝置布置、裝置面積、 安全生產(chǎn)、設(shè)備投資、生產(chǎn)成本 等 也必須進(jìn)行審慎的分析比較 。 這種多功能裝置可適應(yīng) 多種產(chǎn)品的中試放大 ， 或 新藥樣品的制備 ，或 多品種的小批量生產(chǎn) 。 ∴ 能適應(yīng)一般化學(xué)反應(yīng) 的各種不同操作條件 。 中試放大裝置， 可 根據(jù) 反應(yīng)條件 和 操作方法 等進(jìn)行選擇 或設(shè)計(jì)，并按照 工藝流程 進(jìn)行安裝。 ∵ 簡(jiǎn)化模型 與實(shí)際過(guò)程有不同程度的差別 ∴ 要將 模型計(jì)算結(jié)果 與 中試放大 或 生產(chǎn)設(shè)備數(shù)據(jù)比較 ， 再對(duì)模型修正，從而提高數(shù)學(xué)模型可靠性。 有數(shù)學(xué)模型，可在計(jì)算機(jī)上研究 各參數(shù)變化對(duì)過(guò)程的影響 。 ⑶ 數(shù)學(xué)模擬放大法 數(shù)學(xué)模擬放大法，又稱為計(jì)算機(jī)控制下的工藝學(xué)研 究 ,是 利用數(shù)學(xué)模型來(lái) 預(yù)計(jì)大設(shè)備的行為，實(shí)現(xiàn)工程放大的方法 ， 它是今后中試放大技術(shù)的發(fā)展方向。 而 不適用于化學(xué)過(guò)程的放大 。 ∴ 化學(xué)合成藥物的 中試放大研究中 , 主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法 。 不適用 : 通過(guò)改變 反應(yīng)條件 或 反應(yīng)器的結(jié)構(gòu) 來(lái)改進(jìn)反應(yīng)器設(shè)計(jì) 。 7 ⑴ 經(jīng)驗(yàn)放大法： 主要是 憑借經(jīng)驗(yàn)通過(guò)逐級(jí)放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置 ) 來(lái)摸索反應(yīng)器的特征。 6 若把小試的 最佳反應(yīng)工藝條件 原封不動(dòng)搬到工業(yè)生產(chǎn) ,常出現(xiàn) 下列結(jié)果 : ⑴ 收率低于小規(guī)模實(shí)驗(yàn)收率 ,甚至得不到產(chǎn)品 。 例如， 原輔材料、中間體和產(chǎn)品的 質(zhì)量監(jiān)控 直接影響藥品的質(zhì)量，與工藝過(guò)程很難分割，通常將其列入工藝過(guò)程的范疇。 根據(jù)生產(chǎn)工序的繁雜程度 ,生產(chǎn)規(guī)模的大小 ,一個(gè)藥品的生產(chǎn)過(guò)程可分為若干個(gè) 生產(chǎn)崗位 (工序 )。1 5 中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程 概述 中試放大 物料平衡 生產(chǎn)工藝規(guī)程 2 概述 中試放大的目的 : ⑴ 驗(yàn)證、復(fù)審 和 完善 實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的 反應(yīng)條件 ⑵ 研究選定 工業(yè)化生產(chǎn) 設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、 安裝 和 裝置布置 等 ⑶ 為 臨床前 的 藥學(xué) 和 藥理毒理學(xué)研究 以及 臨床試驗(yàn) 提供一定量的 藥品 ⑷ 獲取較確切的 消耗定額 ,為物料平衡、能量平衡、設(shè)備設(shè)計(jì)和生產(chǎn)管理生產(chǎn) 提供必要的數(shù)據(jù) 。 它還包括 :對(duì) 原輔材料 、 中間體 和 成品 的 質(zhì)量監(jiān)控 等 。 將工藝過(guò)程從生產(chǎn)過(guò)程中劃分出來(lái)， 只能是有條件地分到一定程度。 一般來(lái)說(shuō)工業(yè)化生產(chǎn)的 重要過(guò)渡階段 ， 中試放大 水平代表工業(yè)化的水平。 常用的中試放大方法 : 有 經(jīng)驗(yàn)放大法、相似放大法 和 數(shù)學(xué)模擬放大法 。 8 采用經(jīng)驗(yàn)放大法 前提條件 : 放大后的反應(yīng)裝置 操作條件 與 提供經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù) 的 反應(yīng)裝置操作條件完全相同 經(jīng)驗(yàn)放大法 : 適用 :反應(yīng)器的攪拌形式、結(jié)構(gòu) 等 反應(yīng)條件 相似的 情況而且放大倍數(shù)不宜過(guò)大。 雖然經(jīng)驗(yàn)放大法有上述缺點(diǎn) , 但利用經(jīng)驗(yàn)放大法可 簡(jiǎn)便估算出所需反應(yīng)器體積 。 此法有一定局限性， 只適用于物理過(guò)程放大 。 相似放大法 只有在某些特殊情況下才有可能應(yīng)用 例如反應(yīng)器中的 攪拌器 與 傳熱裝置 等的放大。 再對(duì)物理模型進(jìn)行 數(shù)學(xué)描述 ，從而得到 數(shù)學(xué)