【正文】 害療效的作用機(jī)理和生物學(xué)基礎(chǔ)。從分子和蛋白水平上進(jìn)一步探討“十八反”配伍藥物相互作用的可能機(jī)制。闡明“諸參辛芍”與與藜蘆配伍的前后的量毒效關(guān)系，確定不同配比不同劑量下LD50、MTD參數(shù)的變化，確定有毒藥物的安全劑量范圍，提出各藥對(duì)的毒性動(dòng)態(tài)變化范圍。通過在酶活性水平建立毒性評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái)和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，從分子和蛋白水平上揭示“十八反”配伍藥物相互作用的可能機(jī)制；在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文15–20篇，其中SCI收錄5篇以上；培養(yǎng)博士后4名，博士研究生5名，碩士研究生10名。為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。2. 、“諸參辛芍”與藜蘆配伍的致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)研究采用現(xiàn)代色譜技術(shù)特別是液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，建立“諸參辛芍叛藜蘆”中各單藥與藜蘆相互配伍后毒性成分的指紋圖譜及量毒關(guān)系；研究“諸參辛芍叛藜蘆”配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)；明確藥物配伍在體外發(fā)生的化學(xué)成分變化，發(fā)現(xiàn)藥物進(jìn)入體內(nèi)后藥物發(fā)生的代謝物變化。承擔(dān)單位：南京中醫(yī)藥大學(xué) 中國(guó)藥科大學(xué)負(fù) 責(zé) 人：段金廒 教授科研骨干：唐于平 研究員 劉曉東 教 授 徐 立 教授 郝海平 副教授 宿樹蘭 副研究員 阿基業(yè) 副教授經(jīng)費(fèi)比例：28%課題四 “諸參辛芍叛藜蘆” 配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究主要研究?jī)?nèi)容本課題以十八反中的“諸參辛芍叛藜蘆”為研究對(duì)象，圍繞中藥“十八反”配伍理論的關(guān)鍵科學(xué)問題研究項(xiàng)目總體目標(biāo)，針對(duì)“諸參辛芍叛藜蘆”配伍組合的藥性與功效特點(diǎn)，開展“諸參辛芍叛藜蘆”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究。研究目標(biāo)建立客觀、適宜、系統(tǒng)的毒性評(píng)價(jià)體系，以確切回答“藻戟遂芫”與甘草配伍反與不反及其致毒/增毒特點(diǎn)；建立涵蓋“藻戟遂芫”與甘草配伍前后提取物、化學(xué)部位、化學(xué)成分的化學(xué)物質(zhì)庫(kù)，以有效支撐和評(píng)價(jià)研究其毒效物質(zhì)變化；通過量毒時(shí)效關(guān)系與體內(nèi)過程變化研究，揭示“藻戟遂芫”與甘草配伍的相互作用機(jī)制；通過系統(tǒng)的毒理學(xué)評(píng)價(jià)，確定人體等效性毒效劑量范圍，為指導(dǎo)臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)；通過本課題研究，為系統(tǒng)揭示“十八反”中藥配伍禁忌的科學(xué)內(nèi)涵提供支撐，為豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論提供科學(xué)依據(jù)；建立客觀、適宜、系統(tǒng)的毒性評(píng)價(jià)體系，以確切回答“藻戟遂芫”與甘草配伍反與不反及其致毒/增毒特點(diǎn)；建立涵蓋“藻戟遂芫”與甘草配伍前后提取物、化學(xué)部位、化學(xué)成分的化學(xué)物質(zhì)庫(kù)，以有效支撐和評(píng)價(jià)研究其毒效物質(zhì)變化；通過量毒時(shí)效關(guān)系與體內(nèi)過程變化研究，揭示“藻戟遂芫”與甘草配伍的相互作用機(jī)制；通過系統(tǒng)的毒理學(xué)評(píng)價(jià)，確定人體等效性毒效劑量范圍，為指導(dǎo)臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)。利用中藥多成分同步定量分析技術(shù)，探討反藥配伍中多成分配伍前后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異，分析其配伍致毒增毒的原因及其相互作用；采用體內(nèi)體外方法，研究反藥配伍后吸收轉(zhuǎn)運(yùn)過程及其相互作用機(jī)理；利用常規(guī)組織分布研究方法結(jié)合微透析技術(shù)，分析毒性靶器官與非毒性靶器官中成分差別，與毒效評(píng)價(jià)研究相結(jié)合闡明甘草組反藥配伍毒效物質(zhì)基礎(chǔ)；通過整體、在體、離體等多個(gè)層次，研究反藥配伍組合體內(nèi)外代謝途徑，明確本組藥物配伍對(duì)代謝酶的影響及其相互作用機(jī)理；探討反藥配伍對(duì)藥物排泄相關(guān)蛋白的影響及其體內(nèi)排泄經(jīng)時(shí)變化過程及其相互作用機(jī)理。“藻戟遂芫”與甘草配伍量毒時(shí)效關(guān)系研究基于多劑量、多指標(biāo)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察峻下逐水藥物大戟、甘遂、芫花與甘草配伍，對(duì)胃腸道和肝腎器官的毒性作用及其瀉下、利尿和抗水腫的藥效作用；考察海藻與甘草配伍后藥效變化，以及是否產(chǎn)生其他毒性。承擔(dān) 位：天津中醫(yī)藥大學(xué) 江西中醫(yī)學(xué)院負(fù) 責(zé) 人：張艷軍 教授 科研骨干：楊世林 教授 何 新 教授 何曉暉 教授 經(jīng)費(fèi)比例：16%課題三 “藻戟遂芫俱戰(zhàn)草”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究主要研究?jī)?nèi)容圍繞項(xiàng)目總體目標(biāo)，針對(duì)“藻戟遂芫”與甘草反藥配伍組合的各組藥物，開展中藥十八反“藻戟遂芫俱戰(zhàn)草”的系統(tǒng)研究，揭示大戟、甘遂、芫花等峻下逐水類中藥與甘草配伍和海藻類中藥與甘草配伍組對(duì)反與不反？為什么反？以及致毒增毒特點(diǎn)及其機(jī)理；闡明中藥十八反“藻戟遂芫俱戰(zhàn)草”的科學(xué)內(nèi)涵?！鞍胧V貝蘞及攻烏”配伍量毒時(shí)效關(guān)系研究基于多劑量、多指標(biāo)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察半蔞貝蘞及與烏頭配伍，考察其配伍后毒效變化，以及是否產(chǎn)生其他毒性?！鞍胧V貝蘞及攻烏”毒性評(píng)價(jià)研究采用經(jīng)典毒理學(xué)、毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等相結(jié)合，進(jìn)行“半蔞貝蘞及攻烏”配伍毒性評(píng)價(jià)研究，確認(rèn)已知毒性，發(fā)現(xiàn)潛在毒性。預(yù)期目標(biāo)整合古今文獻(xiàn)信息和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，創(chuàng)建我國(guó)中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 建立在線的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)；建立適宜的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖據(jù)模型，揭示其配伍特征和毒效內(nèi)在關(guān)系；通過知識(shí)發(fā)現(xiàn)和集成，闡釋基于“十八反”的中藥配伍禁忌理論的科學(xué)內(nèi)涵，豐富發(fā)展中藥配伍理論；培養(yǎng)碩士研究生68名、博士研究生23名；在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表高質(zhì)量學(xué)術(shù)論文1520篇。以“十八反”中藥為代表，針對(duì)反藥配伍特點(diǎn)開展數(shù)據(jù)挖掘研究，分析藥物性味歸經(jīng)、升降沉浮等屬性與劑量比例、功效特點(diǎn)、毒性反應(yīng)的配伍關(guān)系；發(fā)現(xiàn)“十八反”中藥區(qū)別于其他中藥和藥對(duì)的特殊屬性，為實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。收集整理與本項(xiàng)目研究相關(guān)的古今文獻(xiàn)，考證各“十八反”中藥的衍化過程，整理歸納歷代醫(yī)家對(duì)“十八反”中藥的理論闡述、歷代相反藥項(xiàng)的范圍和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)代名家醫(yī)案、臨床報(bào)道、醫(yī)院處方和實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，分析提取以“十八反”為代表的配伍禁忌相關(guān)內(nèi)容，探討其來源、范圍、現(xiàn)狀和有爭(zhēng)議的問題。技術(shù)方法創(chuàng)新 （1）建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關(guān)系研究的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘和知識(shí)發(fā)現(xiàn)體系；（2）建立集經(jīng)典毒理學(xué)、系統(tǒng)毒理學(xué)與快速篩查于一體的客觀、適宜、系統(tǒng)的“十八反”毒性評(píng)價(jià)體系；（3）采用代謝組學(xué)及胚胎干細(xì)胞技術(shù)，早期發(fā)現(xiàn)反藥配伍的潛在毒性；（4）建立以致毒器官、藥物代謝酶為主要靶標(biāo)的中藥配伍禁忌致毒機(jī)理研究平臺(tái)；（5）建立以多組分毒代動(dòng)力學(xué)為特點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)藥理毒理學(xué)和藥物相互作用研究方法和技術(shù)體系；（6）建立基于復(fù)合色譜人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合的體內(nèi)外微量效應(yīng)物質(zhì)富集與檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)。研究團(tuán)隊(duì)具有良好的硬軟件條件是實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)的有力支撐項(xiàng)目承擔(dān)單位擁有國(guó)家級(jí)、省部級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、重點(diǎn)學(xué)科、創(chuàng)新工程中心等，具備良好條件和完備的儀器設(shè)施，保障項(xiàng)目的高質(zhì)量完成。可行性分析研究思路可行在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以海量古今信息數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹?，以現(xiàn)代研究方法揭示“十八反”毒效表征及其機(jī)理、妨害治療的減效機(jī)制與理論基礎(chǔ)，臨床宜忌條件及配伍關(guān)系，從而對(duì)科學(xué)假說進(jìn)行驗(yàn)證。揭示“十八反”配伍毒效表征及其機(jī)理；闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機(jī)制與理論基礎(chǔ)；基于臨床從反藥組合及其方劑不同層面揭示宜忌條件及配伍關(guān)系。三、研究方案（一）學(xué)術(shù)思路本項(xiàng)目組認(rèn)為：中藥“十八反”是基于中醫(yī)臨床長(zhǎng)期實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)形成的中藥配伍禁忌代表性內(nèi)核，反藥配伍其藥性與功效的相反是“十八反”的核心內(nèi)容，表現(xiàn)出物質(zhì)的、效應(yīng)的選擇性臟腑歸屬特征和量毒時(shí)效關(guān)系。項(xiàng)目名稱：基于“十八反”的中藥配伍禁忌理論基礎(chǔ)研究首席科學(xué)家：段金廒 南京中醫(yī)藥大學(xué)起止年限：依托部門：國(guó)家中醫(yī)藥管理局 江蘇省科技廳二、預(yù)期目標(biāo)（一）總體目標(biāo)依據(jù)中醫(yī)藥配伍理論，以“十八反”為研究對(duì)象，圍繞科學(xué)假說，創(chuàng)建基于藥物相互作用的客觀表征中藥配伍禁忌量毒時(shí)效關(guān)系的研究模式、方法和技術(shù)體系；回答反與不反、為什么反、怎么反的關(guān)鍵科學(xué)問題；闡明臨床應(yīng)用反藥配伍與妨害治療的效應(yīng)機(jī)制及其理論基礎(chǔ)；揭示含有反藥配伍組合的代表性方劑的宜忌條件和配伍關(guān)系；集成古今文獻(xiàn)與實(shí)驗(yàn)研究成果，豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論體系。（二）五年預(yù)期目標(biāo)完成中藥“十八反”烏頭組、甘草組、藜蘆組的系統(tǒng)毒性評(píng)價(jià)研究，明確回答各反藥組合反與不反的問題；完成烏頭組、甘草組、藜蘆組的各反藥配伍組合致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)及機(jī)理研究，明確其配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)及生物學(xué)基礎(chǔ)；完成烏頭組、甘草組、藜蘆組的各反藥配伍致毒/增毒的多組分毒代動(dòng)力學(xué)及其體內(nèi)過程研究，闡明反藥配伍的相互作用規(guī)律； 確定中藥“十八反”烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥配伍組合的人體等效性毒效劑量范圍； 創(chuàng)建基于藥物相互作用的客觀表征中藥配伍禁忌量毒時(shí)效關(guān)系的研究模式、方法和技術(shù)體系；闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機(jī)制與理論基礎(chǔ)；揭示含反藥配伍組合及代表性方劑的宜忌條件和配伍關(guān)系；完善中藥配伍禁忌理論，豐富和發(fā)展中藥配伍理論體系；培養(yǎng)中藥配伍禁忌與藥物相互作用研究的學(xué)術(shù)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)；培養(yǎng)博士后79名，博士研究生2028名，碩士研究生5060名，；國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文110130篇，其中SCI收錄2030篇；申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利35項(xiàng)；出版相關(guān)專著12部。項(xiàng)目總體研究思路的特色在于：以海量古今信息數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹?，集成藥物安全性評(píng)價(jià)、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量毒時(shí)效關(guān)系的研究模式。圍繞項(xiàng)目總體目標(biāo)，緊扣擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題，設(shè)立了環(huán)環(huán)相扣的6個(gè)研究課題，集成各課題組在中藥配伍禁忌領(lǐng)域的特色優(yōu)勢(shì)開展相關(guān)研究。團(tuán)隊(duì)合理的知識(shí)結(jié)構(gòu)和相關(guān)積累是實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目預(yù)期目標(biāo)的根本保證項(xiàng)目組整合了我國(guó)在中藥“十八反”相關(guān)領(lǐng)域具有深厚積累的學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)，在相關(guān)研究積累中形成了集傳統(tǒng)中醫(yī)與臨床中藥，化學(xué)研究與毒效評(píng)價(jià)、信息科學(xué)與生物技術(shù)相結(jié)合、知識(shí)結(jié)構(gòu)合理是項(xiàng)目高質(zhì)量完成的根本保證。（2）通過對(duì)“十八反”三組反藥組合配伍關(guān)系的系統(tǒng)研究，客觀界定各反藥組合反與不反，明確配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)及生物學(xué)基礎(chǔ)，闡明反藥配伍的相互作用規(guī)律，揭示基于“十八反”的中藥配伍禁忌科學(xué)內(nèi)涵，提煉形成創(chuàng)新知識(shí)和豐富發(fā)展中藥配伍禁忌理論?；仡櫸迨陙淼南嚓P(guān)研究成果和研究經(jīng)驗(yàn)，為項(xiàng)目研究參考?！笆朔础敝兴幣湮殛P(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘研究探索改進(jìn)更適用于方藥特征的挖掘方法，建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關(guān)系研究的數(shù)據(jù)挖掘模型，進(jìn)行挖掘算法和模型的適應(yīng)性評(píng)價(jià)。建立項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)基于項(xiàng)目研究的數(shù)據(jù)特點(diǎn)，建立融數(shù)據(jù)存貯、展示、匯交、共享、分析、管理等功能為一體的數(shù)據(jù)管理平臺(tái)，形成多維、動(dòng)態(tài)、實(shí)時(shí)、在線的EScience項(xiàng)目研究模式，使各課題之間形成有機(jī)整體，并為整合文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)信息，豐富中藥配伍禁忌理論提供支撐。最終闡明中藥十八反“半蔞貝蘞及攻烏”反與不反、如何反以及為什么反的科學(xué)內(nèi)涵?！鞍胧V貝蘞及攻烏”致毒/增毒物質(zhì)相互作用規(guī)