【正文】 /FCC, Bulk Drug Group, HFRMA500, 1141 Central Pkwy., Cincinnati, Ohio 45202.*c. 編號(hào)/批號(hào)系統(tǒng)的解釋。用樣品編號(hào)，產(chǎn)品名稱和批號(hào)，生產(chǎn)者，日期和取樣人標(biāo)識(shí)樣品。也會(huì)給檢查組組長(zhǎng)發(fā)一份上訴信息的復(fù)印件?！治龇椒ǎㄈ绻麢z查牽涉到一個(gè)新的化學(xué)單體的話）。根據(jù)成本，每份應(yīng)有25 – 50g。10. 按照調(diào)查運(yùn)行手冊(cè)的要求報(bào)告所有的不良發(fā)現(xiàn)。在對(duì)合同微粉商檢查時(shí)，要獲得一份完整的所有微粉化原料藥的清單并報(bào)告這些原料的來(lái)源（擁有者）。，如，在處理殺蟲劑或其它有毒的化學(xué)物質(zhì)。API現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告必須包括：，頭銜和完整的郵件投寄地址。而且，確定退貨最終的處理方法，即，是否是再加工了還是報(bào)廢了。2. 確認(rèn)最大批量沒(méi)有超過(guò)該企業(yè)混合機(jī)的最大工作容積。在檢查中，以下這些發(fā)現(xiàn)是擴(kuò)大檢查范圍的充分理由：，產(chǎn)生了輕的交叉污染的可能。.另外，應(yīng)盡可能的包括過(guò)去兩年沒(méi)有檢查到的API過(guò)程。檢查員還應(yīng)向CDER的案例辦公室咨詢以澄清所分配的任務(wù)以確保了解該企業(yè)以前的不足之處。對(duì)國(guó)內(nèi)檢查而言，可以從每個(gè)區(qū)域辦公室的批準(zhǔn)前監(jiān)督處(PAMs)獲得這類信息。根據(jù)規(guī)定(見(jiàn) 21 CFR )，需要該申請(qǐng)的第三份復(fù)印件，增補(bǔ)材料和年度報(bào)告，國(guó)內(nèi)企業(yè)可直接將這些復(fù)印件呈報(bào)給起所屬地區(qū)的FDAS辦公室。檢查參閱1991年9月FDA的化學(xué)原料藥檢查指南，（1994年修訂）以熟悉進(jìn)行API檢查時(shí)應(yīng)考慮不同的區(qū)域和原料藥品。文件的回復(fù)應(yīng)交到以下地址：Food and Drug Administration Foreign Inspection Team, HFD322 Division of Manufacturing and Product Quality Center for Drug Evaluation and Research 7520 Standish PlaceRockville, Maryland 208552737檢查員和分析員應(yīng)該將關(guān)于外國(guó)企業(yè)對(duì)FD483回復(fù)的評(píng)論直接交到CDER的國(guó)外檢查組(FIT)。國(guó)外藥品檢查程序中的變更從97年開(kāi)始，為使得符合性檢查過(guò)程合理化，CDER同意對(duì)國(guó)外藥品檢查程序做幾處變更。這可能預(yù)示著已驗(yàn)證的工藝存在問(wèn)題。這些內(nèi)容的詳細(xì)部分在FDA1991年9月出版的化學(xué)原料藥檢查指南及其附件A中。考慮到API企業(yè)的大小不同，操作的多樣性，及質(zhì)量保證系統(tǒng)，檢查員應(yīng)該仔細(xì)的計(jì)劃對(duì)每個(gè)企業(yè)的檢查計(jì)劃。對(duì)外國(guó)API企業(yè)來(lái)說(shuō)，檢查員應(yīng)僅檢查準(zhǔn)備在美國(guó)上市或已經(jīng)在美國(guó)上市的原料藥部分。因?yàn)?，原料藥生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)常被制劑生產(chǎn)者引用，每一次檢查都應(yīng)盡可能多的覆蓋API的生產(chǎn)工藝。與此相反，制劑是由原料藥配制而成的，其中的原料藥通常受到制劑廠家某種程度的質(zhì)量控制。從事API檢查的檢查員應(yīng)指導(dǎo)原料藥生產(chǎn)與制劑生產(chǎn)有本質(zhì)的區(qū)別。例外：本程序不適用于無(wú)菌原料藥的滅菌和無(wú)菌加工過(guò)程，無(wú)菌工藝檢查的管理。在對(duì)外國(guó)藥品制造商列出藥品清單的其他信息請(qǐng)參閱21 CFR 。雖然，F(xiàn)DA一直用“bulk pharmaceutical chemicals”和“bulk drug substances”來(lái)描述這些原料，F(xiàn)DA現(xiàn)已意識(shí)到“active pharmaceutical ingredient”這個(gè)詞匯在國(guó)際上得到認(rèn)同。后者可以從CDER的網(wǎng)站下載：。目前，F(xiàn)DA希望生產(chǎn)企業(yè)在API生產(chǎn)的全過(guò)程實(shí)施CGMP，即從起始原料的使用開(kāi)始，到對(duì)原料藥質(zhì)量和純度產(chǎn)生影響的關(guān)鍵工藝步驟的驗(yàn)證。FDA長(zhǎng)期以來(lái)一直認(rèn)為，收載在制劑藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定(21 CFR 210 and 211)中的CGMP概念對(duì)原料藥生產(chǎn)工藝同樣有效。Food and Drug AdministrationCompliance Program Guidance ManualFDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)： 56002F Active Pharmaceutical Ingredient Process Inspections (Drug Quality Assurance)56002F原料藥生產(chǎn)檢查（藥品質(zhì)量保證）目 錄現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告要求 …………………………………………………55第I部分背景 …………………………………………………………………56第II部分實(shí)施 …………………………………………………………………57第III部分檢查 …………………………………………………………………58第IV部分分析 …………………………………………………………………63第V部分法規(guī)/行政策略 ………………………………………………………65第VI部分參考資料，附件和聯(lián)系接觸方式 …………………………………68第VII部分中心的職責(zé) …………………………………………………………69附件A ………………………………………………………………69附件B ………………………………………………………………72現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告要求工藝專論報(bào)告在API檢查時(shí)，要使用下列的分類進(jìn)行報(bào)告所檢查的工藝情況1．Non Sterile API by Chemical Synthesis CSN化學(xué)合成非無(wú)菌原料CSN2．Sterile API by Chemical Synthesis CSS化學(xué)合成無(wú)菌原料藥CSS3．Non Sterile API by Fermentation CFN發(fā)酵生產(chǎn)的非無(wú)菌原料CFN4．Sterile API by Fermentation CFS發(fā)酵生產(chǎn)的無(wú)菌原料CFS5．Plant/Animal Extraction API CEX植物/動(dòng)物提取原料藥CEX6．Biotechnology API CBI生物技術(shù)生產(chǎn)的原料藥CBI第I部分――背景至八十年代后期以來(lái)，美國(guó)食品與藥品管理局以強(qiáng)化了其對(duì)原料藥(API)生產(chǎn)企業(yè)的檢查內(nèi)容。另外，原料中的少量沒(méi)有鑒別出的雜質(zhì)或其特性未知的雜質(zhì)會(huì)給病人造成的嚴(yán)重不良反應(yīng)。在對(duì)國(guó)內(nèi)和國(guó)外原料藥進(jìn)行檢查時(shí)均必須使用該指南，以促進(jìn)檢查的一致性和均一性。該“控制所有步驟，驗(yàn)證關(guān)鍵工藝步驟” 方法包含在FDA的《原料藥制造，加工和儲(chǔ)存指南》草案內(nèi)，其在1996年9月20日公布供公眾討論。原料的定義