仿制藥非臨床安全性再評價-全文預覽
【正文】 單次毒性試驗 長期毒性研究 生殖毒性研究 遺傳毒性研究 致癌性研究 TK的 動物實驗方法 ? 動物實驗的類型 單獨試驗或者伴隨試驗 ? 給藥途徑 與臨床途徑相同，特殊情況：對難以反復多次給藥的途徑，根據(jù)藥代信息采用替代給藥途徑； ? 給藥劑量 低劑量：無毒副作用劑量，動物暴露等于或略超過人的最大暴 露；中劑量：根據(jù)安評試驗的需求是低劑量暴露的幾倍；高劑量： 根據(jù)安評研究的考慮而設。 （化合物為脂溶性，它的 PK 半衰期較長） 不同給藥方案的毒性反應不同 圖 . 化合物 C在不同給藥程序的血樣藥物水平。 臨床前的遺傳毒性試驗、毒代動力學試驗和毒性機理研究的數(shù)據(jù)有助于判斷是否需要進行致癌試驗和解釋研究結果與人體安全性的相關性。但如果存在其他因素，用藥少于 6個月 時也需要進行致癌試驗； 美國： 一般藥物使用超過 3個月 或更長時間需進行致癌試驗； 歐洲： 至少 6個月 的連續(xù)用，或頻繁的間歇性用藥以致總的 暴露量與前者相似的藥物； 中國： 目前正在擬定致癌試驗的指導原則，預期臨床連續(xù)用 藥至少為 6個月 的藥物都應進行致癌試驗。 ? 其構效關系提示有致癌危險性的藥物 。 遺傳毒性： 明確有遺傳毒性的化合物 , 要求進行致癌試驗 。 全身暴露的程度 ? 局部用藥 （皮膚和眼科）有明顯的全身暴露可能需要進行致癌試驗； ? 系統(tǒng) 暴露量非常小 的局部用藥不需要以經(jīng)口給藥途徑來評價其對內(nèi)臟器官的潛在致癌作用； ? 潛在光致癌性 ，需要進行皮膚給藥致癌試驗； ? 化合物 改鹽、改酸根或堿基 ，若已有原化合物致癌試驗數(shù)據(jù)，應提供其與原化合物比較的藥代動力學、藥效學或毒性等方面無明顯改變的證據(jù)； ? 酯類和絡合衍生物 ，類似數(shù)據(jù)對考慮是否需進行新的致癌試驗是有價值的，應根據(jù)具體情況具體分析。這樣可加快治療危及生命或導致嚴重衰弱疾病藥物的上市。 實驗設計中注意的幾個問題 內(nèi)源性肽類、蛋白類物質及其 類似物的致癌性 ? 重組 DNA 技術生產(chǎn)的內(nèi)源性肽類、蛋白質以及同類物 , 一般 不需要進行致癌試驗 (如動物胰島素、生長激素和降鈣素 )。 短期與長期動物致癌實驗 短期動物致癌模型： ? 小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗 ? 小鼠肺瘤誘發(fā)試驗 ? 大鼠肝轉化灶誘發(fā)試驗 ? 雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗 長期動物致癌模型： ? 小鼠長期致癌試驗（ ） ? 大鼠長期致癌試驗（ 2年） 。 在下列情況下 , 進行致癌試驗尤為重要 。 應包括如下內(nèi)容： ? 遺傳毒性試驗研究結果； ? 附加遺傳毒性試驗結果； ? 動物和人體藥效動力學的相關劑量 反應關系； ? 重復給藥毒性試驗等。 ? 若對患者人群存在特殊擔憂，在進行 大樣本臨床試驗之前需完成 嚙齒類動物的致癌試驗。 ? 當抗癌藥物能有效地延長生命 , 并有產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤的可能以及用于非腫瘤病人治療時 , 通常需要進行致癌試驗。 ? 在組織內(nèi)長期潴留的母體化合物或代謝產(chǎn)物導致局部組織反應或其他病理生理學變化的藥物 。 藥物 致癌試驗應考慮的因素 以下幾個因素表明藥物存在潛在致癌性，可能需要進行致癌試驗。 藥物致癌試驗必要性的技術指導原則 ? 藥物致癌試驗必要性的技術指導原則， （國食藥監(jiān)注 [2022]129號）
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