β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的醫(yī)藥中間體-全文預(yù)覽
【正文】 苯氧乙酸也可用苯酚和氯乙酸乙酯反應(yīng)后再水解而得。Phenylium ? 分子式： C8H8O3， ? 分子量： ， ? 結(jié)構(gòu)式： O C H 2 C O O H56 ? （ 1） 理化性質(zhì) ? 白色針狀結(jié)晶。 54 （三） 苯氧乙酸 ? 苯氧乙酸是與苯乙酸類(lèi)似的重要醫(yī)藥中間體，可用于制備頭孢唑啉，芐胺青霉素和海巴青霉素等， ? 苯氧乙酸本身也是用途很廣的殺菌劑。 ? 它微溶于冷水，溶于熱水。 42 ? （ 3） DCC法： 將側(cè)鏈酸和 6APA在有機(jī)溶劑中進(jìn)行縮合，以 N,N180。 39 （ 3）用途 ? 6APA抗菌作用弱，只能用作半合成青霉素的原料。 38 水解 配料比：醚化液 :蒸餾水 :15%氨水 :丙酮 =1(青霉素 G鉀鹽):4:2:(wt)。 將縮合液冷至 40℃ ，一次加入五氯化磷，在 30℃ 保溫反應(yīng) 75min。 ? 收率為 85%90%。再將水解液加明礬和乙醇除去蛋白質(zhì)，用醋酸丁酯分出苯乙酸，然后用 HCl調(diào)節(jié) pH — 6— APA。再將水解液加明礬和乙醇除去蛋白質(zhì)，用乙酸丁酯分離除去苯乙酸，HCl調(diào)節(jié) pH值為 ~ 6APA。 采用活性炭進(jìn)行脫色。應(yīng)當(dāng)控制其用量并少量多次加入。 加酸或堿自動(dòng)控制 pH，一般為 ～ 。 27 （ 2） 6APA制備 ? ①青霉素生產(chǎn) ? 發(fā)酵法生產(chǎn)抗生素的基本過(guò)程 菌種 → 孢子制備 → 種子制備 → 發(fā)酵 → 發(fā)酵液預(yù)處理 → 提取及精制 → 成品包裝 28 發(fā)酵工藝 冷凍管 → 斜面母瓶 孢子培養(yǎng) 25℃ ， 6～ 7d 放罐 發(fā)酵罐 一級(jí)種子罐 大米孢子 孢子培養(yǎng) 25℃ ， 6～ 7d 種子培養(yǎng) 25℃ ， 40～ 45 h， 1:2VVM 二級(jí)種子罐 種子培養(yǎng) 25℃ ， 13～ 15 h， 1: 發(fā)酵 22～ 26℃ ， 6～ 7d， 1:1～ 冷至 15℃ 至提煉 29 霉素產(chǎn)生菌生長(zhǎng)發(fā)育可分為六個(gè)階段： Ⅰ 期、 Ⅱ 期、 Ⅲ 期、 Ⅳ 期、 Ⅴ 期、 Ⅵ 期 發(fā)酵培養(yǎng)控制 ? Ⅰ ～ Ⅳ 期初稱(chēng)菌絲生長(zhǎng)期，產(chǎn)生青霉素較少，而菌絲濃度增加很多； ? Ⅲ 期適于作發(fā)酵用種子； ? Ⅳ ～ Ⅴ 期稱(chēng)青霉素分泌期，此時(shí)菌絲生長(zhǎng)趨勢(shì)逐漸減弱，大量產(chǎn)生青霉素； ? 在 Ⅳ 期末、 Ⅴ 期初即應(yīng)放罐； ? Ⅵ 期即菌絲自溶期，菌體開(kāi)始自溶。在室溫下可長(zhǎng)期保存。 ? 熔點(diǎn) 208209℃ （分解）。 半合成青霉素的合成就是以 6APA為基本母核，接上各種氨基側(cè)鏈。 22 ? 與生產(chǎn) β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素有關(guān)的化工 中間體 分為 : ? (1)青霉素用側(cè)鏈 。 其主導(dǎo)產(chǎn)品有 AE活性、頭孢他啶活性酯、呋喃銨鹽、氨噻肟酸、頭孢克肟酸及活性酯、頭孢吡肟、頭孢硫脒、 DCC等多個(gè)品種，年生產(chǎn)能力達(dá) 4000噸以上。 20 ? 目前世界上 50%80%的頭孢菌素側(cè)鏈產(chǎn)于歐洲，規(guī)模較大的頭孢菌素側(cè)鏈供應(yīng)商有荷蘭的 DSM公司，西班牙 Derivados公司和我國(guó)臺(tái)灣的中國(guó)樟腦公司。 ? 20世紀(jì) 60年代在半合成青霉素發(fā)展的啟發(fā)下， Glanxo公司從低活性的頭孢菌素 C經(jīng)化學(xué)裂解得到 7氨基頭孢烷酸（ 7ACA） 母核。 14 ? 由于 β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素具有廣闊的市場(chǎng)，推動(dòng)了青霉素類(lèi)和頭孢類(lèi)中間體產(chǎn)銷(xiāo)兩旺，特別是頭孢菌素側(cè)鏈成為國(guó)際市場(chǎng)上的熱門(mén)產(chǎn)品。 ? 1940年，青霉素時(shí)入臨床試驗(yàn)。 13 ? 二戰(zhàn)爆發(fā)，巨大的戰(zhàn)爭(zhēng)傷亡
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