【正文】 雜質(zhì)名稱 雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 雜質(zhì)來(lái)源 雜質(zhì)控制限度 是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 雜質(zhì)情況分析 對(duì)于降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強(qiáng)力降解試驗(yàn)來(lái)加以說(shuō)明；對(duì)于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。 ? 提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批號(hào)，如用到對(duì)照品，應(yīng)說(shuō)明對(duì)照品來(lái)源、純度及批號(hào)；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析。 有對(duì)照品的應(yīng)將測(cè)試品和對(duì)照品同一波譜的數(shù)據(jù)在一個(gè)表中對(duì)比列出 。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)照品純度應(yīng)不低于精制品純度，以保證對(duì)照品對(duì)藥物結(jié)構(gòu)確證的支持力度。 b. 純度要求 大于 %，雜質(zhì)含量應(yīng)小于 %； 對(duì)于手性藥物，應(yīng)增加對(duì)對(duì)映體、非對(duì)映體純度要求，一般 不低于%。研究?jī)?nèi)容設(shè)置的全面性 ,所有的結(jié)構(gòu)特征是否已被確證 。 結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的研究 : 藥物分子通過(guò)氫鍵等和水、有機(jī)溶劑結(jié)合形成水合物 /溶劑化物 ,含有不同數(shù)量結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的化合物可能具有不同的物理性質(zhì) ,進(jìn)而可能影響藥物的生物利用度 ,因此對(duì)于原料藥應(yīng)明確其所含的結(jié)晶水 /溶劑的情況。對(duì)于創(chuàng)新藥也應(yīng)注意積累相關(guān)研究資料觀察有無(wú)多晶型現(xiàn)象 。對(duì)于多晶型藥物 ,因晶格結(jié)構(gòu)不同 ,某些理化性質(zhì) (如熔點(diǎn) 、 溶解度 、 穩(wěn)定性 )可能不同 。 光學(xué)異構(gòu)：由于分子的不對(duì)稱性引起， 常用 D L或 RS表示。 構(gòu) 型： 幾何構(gòu)型 : 雙鍵、環(huán)狀化合物，常用順－反（ cis－ trans）或 Z－ E表示 例：西尼地平 （ 177。 ④ 晶型： 分子 （ 或原子 ） 在晶體中的排列方式 。 ① 化學(xué)方法：理化分析 、 元素分析 、 化學(xué)關(guān)聯(lián)等 ② 物理方法：波譜方法 、 衍射技術(shù) a. 射頻波 、 微波與物質(zhì)的相互作用：核磁共振 、 電子順磁共振等 (ESP根據(jù)譜圖中吸收峰的位置 、 譜線的積分強(qiáng)度 、 譜線的寬度及超精細(xì)結(jié)構(gòu)等信息可以鑒定自由基和過(guò)濾金屬離子等順磁粒子的結(jié)構(gòu)狀態(tài) ， 檢測(cè)它們的濃度 （ 可檢測(cè)到 1014摩 /升 ） 。化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析 ? ? 王玉成 ? 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 目錄 o (一 ) 結(jié)構(gòu)確證研究的一般原則和要求 o (二 ) 對(duì)不同類別藥品結(jié)構(gòu)確證的要求 o (三 ) 對(duì)特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)藥品結(jié)構(gòu)確證的要求 o (四 ) 各項(xiàng)波譜和測(cè)試的技術(shù)要求 (案例 ) 1. 結(jié)構(gòu)確證研究的主要對(duì)象 2. 結(jié)構(gòu)確證研究的基本方法 3. 結(jié)構(gòu)確證研究的主要內(nèi)容 4. 結(jié)構(gòu)確證研究的一般要求 (一 ) 結(jié)構(gòu)確證研究的一般原則 和要求 1. 結(jié)構(gòu)確證研究的主要對(duì)象 經(jīng)化學(xué)全合成或半合成、微生物發(fā)酵以及從動(dòng)、植物中提取的原料藥 ,包括新藥、進(jìn)口藥和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 . ? 按來(lái)源： 化學(xué)合成 、 半合成 、 天然產(chǎn)物中提取 、 發(fā)酵等 。 ? 按結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 成鹽化合物和非成鹽化合物 、 手性化合物和非手性化合物 、 含結(jié)晶水 /溶劑和不含結(jié)晶水 /溶劑等 。 ③ 結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑： 與水 、 有機(jī)溶劑通過(guò)氫鍵等結(jié)合 。 應(yīng)根據(jù)化合物骨架結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)及其復(fù)雜程度 、 有無(wú)對(duì)照品及參考文獻(xiàn) ， 合理選用測(cè)試項(xiàng)目 。 c. 紅外光譜、紫外光譜等 。 ) f. 圓二色譜（ CD） g. 其他方法 對(duì)照品法 ——根據(jù)對(duì)照品的構(gòu)型推定 化學(xué)關(guān)聯(lián)法 ——利用合成工藝分析 例如 ， 左旋西替利嗪的構(gòu)型確證： 手性柱色譜定位 （ 與對(duì)照品對(duì)比 )、 比旋度數(shù)據(jù) 、光學(xué)純度分析 晶型的研究 : 晶型 是化合物一個(gè)重要特性 。 所以對(duì)于已有文獻(xiàn)報(bào)道的多晶型化合物應(yīng)明確其晶型 ,晶型的一致性 。 有文獻(xiàn)報(bào)道 : 對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析 ， 選取能夠準(zhǔn)確反映產(chǎn)品晶型的測(cè)試項(xiàng)目 。 小結(jié)： 在審評(píng)過(guò)程中專家評(píng)價(jià)的關(guān)注點(diǎn)一般包括 :結(jié)構(gòu)確證方案設(shè)計(jì)的合理性 ,是否對(duì)化合物所有要素進(jìn)行了考慮 。 4. 結(jié)構(gòu)確證研究的一般要求 ① 對(duì)測(cè)試樣品和對(duì)照樣品的要求： 測(cè)試樣品 : a. 精制方法 測(cè)試樣品要采用和原料藥制備工藝中相同的精制方法、工藝條件進(jìn)行精制；對(duì)于進(jìn)行晶型分析、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑分析時(shí)尤其需要注意，因?yàn)椴煌木品椒ê凸に嚄l件可能產(chǎn)生不同的晶型、結(jié)晶水 /溶劑。 c. 純度檢查： 對(duì)照品的純度檢查：申報(bào)資料中應(yīng)提供對(duì)照品的純度檢查結(jié)果。 各項(xiàng)檢測(cè)數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表說(shuō)明 ， 注明其順序 。 ? ③ 對(duì)雜質(zhì)的要求 國(guó)食藥監(jiān)注 〔 2022〕 387 號(hào)附件： 化學(xué)藥品 CTD格式申報(bào)資料撰寫要求 ? 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) ? （ 1）結(jié)構(gòu)確證 ? 結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑或者多晶型問(wèn)題要詳細(xì)說(shuō)明。 ? 雜質(zhì) ? 以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機(jī)雜質(zhì)，無(wú)機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來(lái)源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。 據(jù) 。 b. 有詳細(xì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的化合物： 可對(duì)結(jié)構(gòu)確證研究的內(nèi)容 、 方法提供線索 ， 并為解析提供參考 ， 但是不能作為結(jié)構(gòu)確證研究的充分證據(jù) ， 仍需要進(jìn)行較為詳盡的圖譜解析和綜合解析 。 “手性藥物申報(bào)資料及審評(píng)要點(diǎn) ” (藥審中心 ) ① 應(yīng)注意確證產(chǎn)品的立體構(gòu)型 。 多晶型物質(zhì)晶格內(nèi)部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質(zhì)的變化， 主要對(duì)熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響 。 b. 重點(diǎn)關(guān)注難溶性固體口服制劑晶型的研究； 3. 合成多肽類藥物 氨基酸分析 （證明多肽的組成是否正確） ； 質(zhì)譜測(cè)定（ 提供相對(duì)分子質(zhì)量及序列的信息）； 序列分析以及肽圖測(cè)繪等； 紫外： 對(duì)具有生色團(tuán)結(jié)構(gòu)的小肽有一定的測(cè)試意義； 紅外： 適用于小肽（含三個(gè)氨基酸的肽）、擬肽等； 核磁共振： 可對(duì)小肽的結(jié)構(gòu)提供部分信息； 其他方法： HPLC、比旋度測(cè)定等。