【正文】 年國家星火計(jì)劃 2. 餌料配方有明顯效果，可增強(qiáng)魚類的免疫力，提高抗病力。3 其表達(dá)量或血中水平與腫 瘤組織擴(kuò)散或腫塊大小呈 正相關(guān)． 近年來許多國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性的胸腺素在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，并且與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，認(rèn)為內(nèi)源性胸腺素 α 1 將成為又一評估腫瘤的重要參考指標(biāo)．國外有學(xué)者曾經(jīng)進(jìn)行了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)，有證據(jù)表明胸腺素 α 1 和胸腺素源基因在細(xì)胞增殖尤其是癌細(xì)胞的增殖中有相關(guān)性．近來有學(xué)者從臨床病理角度出發(fā)，進(jìn)一步證實(shí)在某些惡性腫瘤患者血清和相關(guān)組織中出現(xiàn)胸腺素 α 1高表達(dá)的現(xiàn)象．因此通過結(jié)合國內(nèi)外的研究成果，運(yùn)用免疫學(xué)的檢測技術(shù)來檢測血清中的胸腺素 α 1 水平將為某些惡性腫瘤的早期診斷提供一條新的途徑． 廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院藍(lán) 藻基因工程課題組周克夫、章軍等多年來在開展胸腺素 α 1 的分子和生理功能的基礎(chǔ)上長期從事胸腺素 α 1 的蛋白和免疫檢測方面的探索，掌握了制備高效的抗胸腺素 α 1 多克隆抗體的制備方法，抗體在該實(shí)驗(yàn)室和國內(nèi)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室和研究機(jī)構(gòu)的基因表達(dá)的檢測、相關(guān)醫(yī)用產(chǎn)品及藥代動力學(xué)的檢測應(yīng)用中取得良好的效果．該實(shí)驗(yàn)室目前已經(jīng)制備有足夠量的抗體，并且建立了比較完善的檢測胸腺素 α 1 的體系，包括 SDSPAGE、 Westernblot、各種 ELISA方法．希望能夠在此基礎(chǔ)上，制備相應(yīng)的抗胸腺素 α 1 單克隆抗體，建立一個更為完善的檢 測各種樣品中胸腺素 α 1 的定性和定量技術(shù)體系，即開發(fā)相應(yīng)的診斷試劑盒。預(yù)計(jì)設(shè)備投資 120萬元（不包括廠房、公用工程等），年銷售額 500萬元，年利稅 170萬元。該技術(shù)特異性好，靈敏度比傳統(tǒng)膠體金技術(shù)提高 10～ 50 倍。本項(xiàng)目以新型性能優(yōu)異的稀土絡(luò)合物熒光復(fù)合二氧化硅納米顆粒代替膠體金作為標(biāo)記物，結(jié)合納米顆粒的信號放大、定向標(biāo)記技術(shù)、生物膜技術(shù)、橫向流動技術(shù)以及熒光檢測技術(shù)，發(fā)展出一種新型的通用性快速納米粒子標(biāo)記免疫檢測試紙條的技術(shù)平臺，此技術(shù)平臺具有所需樣品量少、簡便快速、靈敏度高、穩(wěn)定性好、檢測方式靈活、可以定量或半定量以及獨(dú)有多色檢測、時間分辨檢測等突出優(yōu)點(diǎn)。投資金額視現(xiàn)有基礎(chǔ)和目標(biāo)而異，但至少在 300 萬圓以上。也是我國各級醫(yī)院樂于采用的技術(shù)。也特別適合診斷試劑生產(chǎn)廠家進(jìn)行產(chǎn)品的更新?lián)Q代，后者最好擁有 GMP 廠房。在該技術(shù)基礎(chǔ)上 ,已經(jīng)分別建立了 珠蛋白、端粒酶、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的測定方法和配套試劑。作為一種閉管測定技術(shù)，在防 止污染，有效克服假陽性的同時，還具備指示假陰性能力。本技術(shù)快速和高通量的特點(diǎn)，較同類技術(shù)更易于普及。特點(diǎn)是采用發(fā)明的專有技術(shù)，克服了目前國際上現(xiàn)有的均相熒光 PCR 檢測技術(shù)的在 診斷中出現(xiàn)的 “假陰性 ”和 “假陽性 ”的缺點(diǎn)，而且設(shè)計(jì)簡單，成本降低。 四、投產(chǎn)條件與預(yù)期經(jīng)濟(jì)效益 本項(xiàng)目的主要投產(chǎn)條件已基本具備。本項(xiàng)目通過基因工程技術(shù)獲得了梅毒螺旋體膜蛋白 TpN4 、 TpN1 TpN15的主要免疫活性區(qū)域的重組蛋白，目前已初步完成了規(guī)模生產(chǎn)工藝的建立，達(dá)到每批次 50 萬人份，年生產(chǎn)能力在 5000 萬人份以上。因此估計(jì)現(xiàn)階段我國戊肝市場需求亦在每年 2022 萬人份以上，以目前甲肝疫苗平均售價 100 元估計(jì)戊肝疫苗的銷售價，則每年戊肝疫苗的市場需求約在 20 億元以上。 四、市場分析和經(jīng) 濟(jì)效益 戊肝是一種經(jīng)胃腸道傳播的人群普遍易感的傳染性疾病，在我國及各發(fā)展中國家均時有水源污染或食物污染而導(dǎo)致的暴發(fā)流行的報道。 五、合作方式 尋求境外合作伙伴 聯(lián)系地址：廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 養(yǎng)生堂北京萬泰生物藥業(yè)有限公司 聯(lián)系人：夏寧邵（廈門大學(xué)）、邱子 欣（養(yǎng)生堂） 聯(lián)系電話： 05922184110 01089705847 E mail ： 重組戊型肝炎疫苗 一、項(xiàng)目特點(diǎn)和技術(shù)指標(biāo) 本項(xiàng)目疫苗的主要特點(diǎn)在于： HEV 基因 I 型，是我國主要 HEV 基因型之一，并且與其他各基因型病毒均有明確的交叉保護(hù)作用； HEV 結(jié)構(gòu)蛋白 ORF2；選用的表達(dá)載體為自主構(gòu)建的高效原核表達(dá)載體，表達(dá)的重組目的蛋白不帶有其他融合多肽； 統(tǒng)為大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)，其安全性已經(jīng)大量的人群應(yīng)用考驗(yàn)，證實(shí)是對人體最為安全的表達(dá)系統(tǒng)。近年來陸續(xù)在美國、日本及歐洲等傳統(tǒng)的非戊肝流行區(qū)普通人群中也發(fā)現(xiàn)了較高的戊肝感染率，使國際上對戊肝的危害性予以了更大的關(guān)注。目前 IgM 試劑盒已完成了相關(guān)的各項(xiàng)臨床前研究工作和臨床試驗(yàn)，正在申報國家新藥證書。 五、合作方式 尋找投資者投資共同開展生產(chǎn)開發(fā)。 三、應(yīng)用范圍 手性藥物合成。其產(chǎn)物手性芳香醇的光學(xué)純度高達(dá) 97%ee，達(dá)到目前國際上在該領(lǐng)域的最高水平。 國內(nèi)的市場以 ％人口需要計(jì)算，一個治療周期需要 7 瓶（ 20g/mL 規(guī)格每瓶按出廠價 280元），每年將有 76 億人民幣的市場。 三、應(yīng)用范圍 該藥物在嚴(yán)重感染、復(fù)合性骨折、創(chuàng)傷、大手術(shù)、大面積燒傷，化學(xué)毒物傷害、輻射傷害的治療和快速恢復(fù)等方面應(yīng)用廣泛，市場需求量大。 主要技術(shù)指標(biāo)： 丙谷二肽含量 : 98%；旋光度 +~10. 55；熔點(diǎn)： 214215℃ ，與德國樣品水平相當(dāng)。 Peter Furst 等發(fā)現(xiàn)丙氨酰谷氨酰胺（簡稱丙谷二肽）是谷氨酰胺理想替代品并于 1995 年將其開發(fā)為腸外營養(yǎng)用藥。 項(xiàng)目總投資（其中購買專利或技術(shù)轉(zhuǎn)讓費(fèi)）：總投資 1700 萬以上，其中專利、技術(shù)轉(zhuǎn)讓費(fèi)面議。本課題組前期開發(fā)研制出的其他抗腫瘤控釋劑型樣品經(jīng)小規(guī)模的臨床試用表明，樣品制劑在安全和有效性方面均達(dá)到了預(yù)期的效果。 預(yù)期經(jīng)濟(jì)效益：按人均療程消耗 5000 元 /年計(jì)算，一年需消耗 25 億元，年利稅可達(dá) 10 多億元。該項(xiàng)目的研發(fā)周期短、投資小、見效快、預(yù)期經(jīng)濟(jì)效益顯著并具有較好的產(chǎn)業(yè)化前景。 技術(shù)特點(diǎn)： （ 1）具有緩釋特性，能延長藥效作用時間；（ 2）實(shí)現(xiàn)藥物靶向輸送；（ 4）建立新的給藥途徑；（ 3）提高藥物的穩(wěn)定性，有利于保持活性；（ 5）在保證藥物療效前提下，減少給藥劑量和次數(shù)，減輕毒副反應(yīng)。 三、應(yīng)用范 圍 作為組織工程骨的支架、組織化人工皮膚支架材料。 人造生物皮膚不僅能夠促進(jìn)皮膚愈合 ,而且沒有免疫原性 ,具有來源充足、使用方便安全等優(yōu)點(diǎn)。它運(yùn)用一定的方法，將種子細(xì)胞、支架材料、以及生物活性因子等結(jié)合起來，在體外構(gòu)建具有生命的組織，再植入體內(nèi)受損部位，是繼器官移植以及重建手術(shù)之后，治療組織缺損的第三種治療手段。利用大腸桿菌表達(dá)，經(jīng)估算，可將生產(chǎn)成本降低到 100 美元 /50 微克以下。本項(xiàng)目技術(shù)已完全成熟。第二步是在生化反應(yīng)器中培養(yǎng)帶質(zhì)粒 DNA 的大腸桿菌克隆菌。所以必須開發(fā)出一個可大量生產(chǎn)以降低成本的、容易控制以及高重復(fù)性的生產(chǎn)過程，提純的產(chǎn)品必須高度均一，不含細(xì)菌雜質(zhì)和有害物質(zhì)，所以生產(chǎn)過程中不能添加抗生素以達(dá)到提高質(zhì)粒的穩(wěn)定性和產(chǎn)率的目的。用于基因治療的載體主要有病毒和非病毒兩大類 ,其中病毒載體研究較多 ,在使用中一般都需要重新構(gòu)建 ,除去其致病性的復(fù)制區(qū)和感染區(qū) ,并以治療基因去而代之，然后再通過病毒 “感染 ”方式植入療效基因。 三、應(yīng)用范圍 啤酒釀造、飼料、食品添加劑 四、投產(chǎn)條件和預(yù)期經(jīng)濟(jì)效益 葡聚糖酶具有廣闊的市場。目前，國內(nèi) 葡聚糖酶的需求多通過進(jìn)口滿足。在飼料工業(yè)中，由于飼料大麥、燕麥胚乳中含葡聚糖，而動物腸道不分泌降解該糖的酶類，導(dǎo)致飼料營養(yǎng)價值降低。 葡聚糖酶是專一性水解 葡聚糖的水解酶。 四、合作方式 技術(shù)轉(zhuǎn)讓或聯(lián)合生產(chǎn)，具體合作方式可商議。經(jīng)兩步化學(xué)合成，泰樂菌素就可轉(zhuǎn)化為 替米科星。 4 臨床應(yīng)用 預(yù)防和治療畜禽由敏感菌引起的肺炎和乳房炎時以 10～ 20mg/kg 體重，一次皮下注射給藥即可取得良好療效。替米考星同其他大環(huán)內(nèi)酯類一樣可在白細(xì)胞中積聚，并滲入 至亞細(xì)胞器中，約 70%～ 80%的替米考星的亞細(xì)胞分布定位于溶酶體中。奶牛靜注替米考星后 30min 乳中藥物濃度大大高于血中濃度，乳和血中 Cmax 之比為 30： 1～ 10： 1，乳中半衰期為2226h，皮 下注射給藥后 30min 時乳中濃度高于血藥濃度近 50 倍，半衰期為 3338h。 1 抗菌活性 替米考星具有同泰樂菌素相似的抗菌活性，對革蘭陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、霉形體、螺旋體等均有抑制作用，對胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌及畜禽霉形體具有比泰樂菌素更 強(qiáng)的抗菌活性。利用盤基網(wǎng)柄菌表達(dá) Fas 配體，經(jīng)初步估算，可將生產(chǎn)成本降低到 500 美元 /毫克以下。 Fas 配體的純化、細(xì)胞的中試培養(yǎng) 和專利的申請工作即將進(jìn)行。 屬于粘菌亞界的聚粘霉綱的盤基網(wǎng)柄菌（ Dictyostelium discoideum）是近年來發(fā)展起來的新 型真核表達(dá)系統(tǒng)，尤其適合于表達(dá)需要翻譯后修飾的復(fù)雜糖蛋白（如 Fas 配體）。 FasL 主要表達(dá)于活性 T 淋巴細(xì)胞、 NK 細(xì)胞及 LAK 細(xì)胞等免疫細(xì)胞的細(xì)胞膜上，此外在免疫豁免組織 (腦、睪丸、眼 )的細(xì)胞膜上也有 FasL 的天然表達(dá)。 Fas 配體通過與它的細(xì)胞表面的 Fas 受體（ Fas receptor) 結(jié)合可引起 Fas 表達(dá)陽性的細(xì)胞凋亡，或稱之為程序性細(xì)胞死亡，從而殺死病變細(xì)胞。國內(nèi)魚油生產(chǎn)企業(yè) 20多家，經(jīng)銷企業(yè)數(shù)千家，沒有一個油類保健品產(chǎn)品有絕對的市場占有率。近幾年由于國內(nèi)魚油質(zhì)量不能滿足保健品原料的需求以及鯤魚資源大量衰減，國內(nèi)魚油的進(jìn)口量明顯上升。 三、應(yīng)用范圍 用于食品添加劑和飼料添加劑（純度 2235%），還可生產(chǎn)出高純度的 DHA（含量 %）供特殊用途（如用作標(biāo)樣）。國內(nèi) DHA生產(chǎn)以魚油來源為主，大部分依賴進(jìn)口。 四、投產(chǎn)條件與預(yù)期經(jīng)濟(jì)效益 日發(fā)酵 50 噸玉米粕需投資約 300 萬，最好是有發(fā)酵設(shè)備的廠家，或租賃發(fā)酵設(shè)備。 技術(shù)指標(biāo)： 1噸玉米粕可發(fā)酵生產(chǎn)食用酒精（ 95%純度） 150200公斤，干蛋白飼料 700750公 斤。玉米粕發(fā)酵生產(chǎn)酒精的原理是利用玉米中富含的淀粉 , 通過各種酶的作用 , 將淀粉分解為可發(fā)酵性糖 , 然后經(jīng)過酵母的發(fā)酵作用 , 將可發(fā)酵性糖轉(zhuǎn)化為酒精，其發(fā)酵副產(chǎn)物（脫酒精糟）含有豐富的蛋白質(zhì)、氨基酸、殘留淀粉、維生素（ VB族、 VC等）礦質(zhì)元素和可食性纖維等營養(yǎng)元素，并有香味 ,易消化吸收，是優(yōu)良的動物飼料。 三、應(yīng)用范圍 食用酒精，動物飼料。 聯(lián)系地址：廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 聯(lián)系人：盧英華 聯(lián)系電話： 05922186038 手機(jī)： 13950006410 傳真： 05922184822 E mail ： 高密度培養(yǎng)裂殖壺菌生產(chǎn) DHA 一、項(xiàng)目特點(diǎn)和技術(shù)指標(biāo) 二十二碳六烯酸 (DHA) 是一種 Omega3多元不飽和脂肪酸，動物自身難以合成，有重要的生理調(diào)節(jié)功能和醫(yī)療及保健作用。 二、技術(shù)成熟程度 我們從 2022 年就開始裂殖壺菌的高密度培養(yǎng)研究，已進(jìn)行了多次 1 噸發(fā)酵罐中試試驗(yàn)，工藝穩(wěn)定。目前國內(nèi)魚油的年產(chǎn)量 3萬噸左右，魚油保健品業(yè)所利用的原料魚油不到 5％，且大部分魚油質(zhì)量不高。截止到 2022年 2月，經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)上市的魚油保健品共 64種，其中進(jìn)口產(chǎn)品 39種 (28種來自美國，占進(jìn)口品種的 84％ )，國產(chǎn)產(chǎn)品 25種。它是 37 kDa的同源三聚體 II 型跨膜糖蛋白，由一個胞內(nèi) N 端、一個跨膜片斷和一個胞外 C 端組成，是一種細(xì)胞凋亡因子，屬于腫瘤壞死因子家族成員 (tumor necrosis factors， TNF)。 Fas ligand 的缺失將 導(dǎo)致淋巴增生及自身免疫疾病。由于這些細(xì)胞培養(yǎng)成本很高，且表達(dá)量不高，因而人 FasL 產(chǎn)品的價格昂貴（目前市場價約為 4000 美元 /克）。 二、技術(shù)成熟程度 目前已完成了盤基網(wǎng)柄菌的克隆和表達(dá)載體的優(yōu)化，通過高密度培養(yǎng)技術(shù)，將 Fas 配體的表達(dá)量提高到了 1 mg L1 以上，極大地降低了 Fas 配體的生產(chǎn)成本。 四、預(yù)期經(jīng)濟(jì)效益 目前 Fas 配體的市場價約為 4000 美元 /毫克。 聯(lián)系地址：廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 聯(lián)系人：盧英華 聯(lián)系電話： 05922183088（辦公室） 13950006410 E mail ： 半合成泰洛菌素 ——替米科星的生產(chǎn) 一、 項(xiàng)目的特點(diǎn)和技術(shù)指標(biāo) 替米考星 (Tilmicosin)是一種由泰樂菌素半合成的大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用抗生素， 80 年代由英國 Elanco 動物保健品公司開發(fā)成功，已被批準(zhǔn)臨床使用于牛、山羊、棉羊、奶牛、豬、雞等動物由敏感菌引起的感染性疾病，特別是畜禽呼吸道感染。在肺組織中藥物濃度高，乳中藥物濃度高，維持時間長，半衰期達(dá) 1～ 2 天，這些特殊的藥動學(xué)特性尤其適合于家畜肺炎、乳房炎等感染性疾病的治療。對健康牛皮下注射替米考星，肺 /血藥濃度比超過 70 以上，有利于治療牛呼吸道疾病。也有替米考星應(yīng)用于犬出現(xiàn)上述心血管反應(yīng)的報道 。在小動物方面的應(yīng)用尚未見報道。 生產(chǎn)成本為 600700 元 /公斤，現(xiàn)在市場銷售價在 1800 元 /公斤。酶制劑以其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)將會有一個廣闊的發(fā)展前景。因此國外在啤酒生產(chǎn)中要添加 葡聚糖酶。 國內(nèi) 葡聚糖酶的生產(chǎn)均通過 分離、篩選木霉、黑曲霉、枯草芽孢桿菌、絲狀真菌等進(jìn)行生產(chǎn)，菌體生長慢，產(chǎn)量低，產(chǎn)量只能達(dá)到 201000 U